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肿瘤转移是人类最终战胜肿瘤必须过的一道坎，围绕这一主题，我们也推送了多篇相关综述，仔细研读综述可以为大家理解肿瘤转移提供帮助。
2021年7月6日，代谢领域内国际权威期刊《Cell Metabolism》（影响因子：20.565分）online了一篇由美国范德比尔特大学生物医学工程系Cynthia A. Reinhart-King发表的综述，题为《Mechanoresponsive metabolism in cancer cell migration and metastasis》。Reinhart-King教授实验室主要研究细胞外环境中的物理和化学因素如何驱动基本的细胞过程，包括细胞-基质粘附、细胞-细胞粘附和细胞迁移。在本综述中，Reinhart-King教授对癌细胞在迁移和转移过程中细胞力学和代谢特征的变化及两者间的关系进行了系统性的阐述，为我们深入理解肿瘤提供了一个新颖的视角。
为了帮助大家更好的吸收综述的内容，榨干其每一滴精华，本工在阅读综述的时候，也给大家翻译了遍，希望能给大家带来有真正价值的“学术营养”。


摘要

组织力学（mechanics）和新陈代谢的改变是癌症的重要特征，不仅可影响增殖，也影响迁移。在迁移通过具有机械性和空间异质性的微环境时，新陈代谢的变化使细胞能够动态地调节能量生成和生物能，以应对不断变化的能量需求。来自细胞外基质的物理因素可影响信号通路、细胞力学和细胞骨架结构，以改变代谢酶的表现和功能。在肿瘤中，机械感应和代谢重编程可以支持代谢可塑性和较高的能量产生，同时促进细胞迁移和转移。在本文中，我们讨论了机械反应性代谢在调节细胞迁移和支持转移方面的作用，以及治疗性地靶向癌症代谢以阻碍细胞运动和潜在的转移潜力。

简介

尽管在最近几十年中对癌症的研究取得了巨大的进展，但事实证明，针对癌细胞迁移的治疗仍具有挑战性，而且关于选择性抑制转移的尝试在临床上取得的效果也很有限。侵袭-转移级联是一个复杂的生物过程，包括以下主要事件：
(1) 基底膜的局部侵袭和细胞迁移
(2)侵入血管和/或淋巴系统
(3)在循环系统中存活下来
(4) 在远处器官部位定植并外渗（extravasation）
(5) 在转移部位形成克隆
对癌细胞而言这是一个具有挑战性的过程，癌细胞为了在转移过程中成功地传播到远处器官，需要适应动态的肿瘤生态环境以及远处组织的微环境。为了在局部侵袭和迁移过程中逃离原发肿瘤，癌细胞要穿过结构和力学上都具有异质性的细胞外基质（ECM）。肿瘤相关的ECM是肿瘤微环境的一个重要组成部分，组织力学的改变是肿瘤进展和转移的一个已知驱动因素。在肿瘤的发展过程中，会失去其原本严格受控的组织平衡，而肿瘤相关的ECM失调又会改变肿瘤细胞和ECM之间的双向机械互易性（mechanoreciprocity），从而形成一个致癌性正反馈回路。
代谢重编程和生物能量的改变是癌症的一个标志，现在越来越多的证据表明迁移过程中机械信号和代谢之间存在关联。迁移的细胞可根据局部微环境的机械和结构因素调整其生物能量。这种对新陈代谢的适应性调节而言是一种关键的机制，当在入侵-转移级联过程中通过具有不同机械线索的微环境时，癌细胞就可利用这种机制来应对波动性变化的能量需求。在本综述中，我们讨论了机械敏感性新陈代谢在调节癌细胞迁移和转移过程中的作用，并讨论了靶向代谢以抑制侵袭的治疗潜力。

癌症侵袭和细胞迁移的生物能量调节

在肿瘤的发展过程中，细胞需要决定是“成长还是离开”，由于对共享资源的竞争而导致细胞要么增殖，要么迁移。因此，迁移和增殖的代谢信号可以是独立、不同的。虽然相当多的报道研究了癌症发展过程中代谢变化对肿瘤生长的影响，但我们对入侵和转移过程中代谢在癌细胞运动中的作用仍然了解不够透彻。
由于肿瘤内和肿瘤间的表型和代谢异质性，研究单个细胞的生物能量变得越来越重要。测量细胞内ATP:ADP比率、NADH:NAD+比率、葡萄糖浓度、谷氨酸代谢、乳酸通量、丙酮酸的转运和生产以及其他代谢标志物的生物传感器的发展可支持对迁移过程中能量进行单细胞级别的实时测量。单细胞测量这种方法特别强大，因为通过它能将迁移行为和代谢活动相联系起来，即使在一个克隆细胞群中，这两者在细胞间都可能是高度随机和异质性的。利用这些新的工具和技术，最近的研究已经确定了生物能量和代谢在调节侵袭中的作用。
为了满足迁移的能量需求，细胞可对物理微环境作出反应，并积极调整其代谢，以支持细胞骨架的活动和力（force）的产生；然而，要完全了解细胞在迁移过程中参与调整其代谢的信号通路，还需要做更多的工作。鉴于代谢特征及其维持的复杂性，未来的研究需要确定细胞骨架重塑的短期代谢和对基质力学的长期反应，以充分了解对机械微环境的代谢适应。


1、能量代谢和单细胞迁移
侵袭-转移级联是由癌细胞透过周围基底膜和ECM启动侵袭的。细胞迁移和入侵是一个能量密集的过程，细胞机械必须对ECM的机械变化作出动态反应。最近的研究工作在试图量化运动过程中的细胞能量、力量和细胞骨架活动，以更好地理解代谢在迁移中的作用（表1）。


细胞可通过整合素上的力来感知基质线索（cues），在迁移过程中引发细胞骨架组织和收缩性发生变化。当迁移透过具有高机械可塑性的基质时，细胞会延伸出伪足，并将突出（protrusive）力和收缩力的组合起来从而物理性地在基质中打开空间，并通过这个空间来移动。迁移过程中基于肌动球蛋白的活性和肌动蛋白的聚合可产生机械力，并消耗很大一部分的细胞能量。据估计，高达约50%的ATP被用于支持肌动蛋白细胞骨架。因此，细胞内的ATP:ADP比例与迁移潜力呈正相关。
为了支持迁移过程中细胞骨架活动的能量需求，细胞会运输代谢蛋白，并将能量生产集中到能量需求高的地方（图1A）。


由于这些能量消耗，细胞在穿越复杂的、物理异质性的微环境时，会优先采取能量最小化的路径（图1B）。


迁移的细胞被认为倾向于线粒体呼吸以增加ATP的产生。产生的细胞能量可用于将基质金属蛋白酶（MMPs）运送到前缘，降解入侵细胞前面的ECM，并产生运动力。为了支持这些细胞活动，线粒体会被运送到“现场”进行能量生产。Miro1介导的线粒体被转运到迁移细胞的前缘是由AMPK的活性所调节的，并促进片状足的突起。AMPK是能量代谢的主调节因子，可使细胞能够应对压力，并作为代谢和机械传导之间的关键环节。当MMP表达被抑制时，细胞在侵袭过程中可将线粒体定位到侵袭前沿并增加Arp2/3-F肌动蛋白突起力，从而物理性地与基质置换空间。
其他研究表明，糖酵解也与细胞骨架活动和更快的迁移有关。糖酵解可以帮助细胞应对膜中波动的能量需求；因此，当与迁移相关的能量需求迅速增加时，往往也会观察到葡萄糖的摄取增加。虽然糖酵解合成ATP的速度比氧化磷酸化（OXPHOS）快100倍，但其能量产量很低，呈现一种速率和产率之间的热力学权衡（trade-off）。细胞也有可能通过糖酵解来迅速响应细胞整体的能量需求，并通过线粒体的重排来精确调节亚细胞的能量需求。


2、能量代谢和集体迁移
根据细胞类型和物理微环境的不同，细胞既可以单独迁移，也可以作为多细胞群发生集体迁移。在集体迁移的过程中，侵袭的前沿是动态的，与后面跟随的细胞相比，先导细胞（leader cells，就是位于最前边的细胞）具有更高的侵袭代谢成本，因为通过高收缩性和传送到ECM的大量应变能（strain energy）会增加ECM重塑的能量需求。因此，在集体运动过程中，先导细胞的收缩性和代谢信号是相互关联的。先导细胞可上调Rac、整合素β1和PI3K并将其定位到细胞的前缘，以在Rac和PI3K之间形成前馈回路并驱动侵袭。一旦先导细胞耗尽了其可用的能量储存，先导细胞就会改变位置，因此，先导细胞的寿命与侵袭期间的能量消耗直接相关（图1C）。


当处于先导位置时，与跟随者细胞（follower cells）相比，先导细胞会增加葡萄糖的摄取，这可能是需要通过糖酵解的瞬时上调来提高能量生产。另外，先导细胞也可能通过发生基因修饰，永久性地提高了OXPHOS水平，从而产生足够的能量用于迁移，即使其葡萄糖摄取量低于跟随者细胞。然而，目前还不清楚先导细胞中是如何调节糖酵解和OXPHOS之间的平衡的，或者机械微环境是如何介导这种影响的。
集体迁移过程中，先导细胞在许多方面都类似于单独迁移的细胞，因为它们都需要扫清前面的路以进行迁移和互作，并对不同的基质密度作出直接反应，而跟随者细胞对基质中所呈现的线索/因素则相对不敏感，可能是因为它们大多被其他细胞而不是被基质包围。虽然不同肿瘤类型和上皮-间质转化（EMT）期间发生的基因变化，如E-cadherin的表达，是决定细胞是否单独或集体迁移的主要因素，但我们也提出，从物理微环境迁移的热力学能量成本是另一个重要因素。癌细胞是“懒惰的”，所以它们更喜欢最具能量成本效益和能量最小化的迁移模式。与这一想法相一致的是，随着基质密度的增加，细胞迁移的能量成本也会增加，癌细胞会从单独侵袭模式转换为集体侵袭模式，并通过使用“起草（drafting）”机制来应对上升的能量成本，也逐渐变得更加合作。
代谢变化与癌细胞迁移

许多肿瘤中的代谢改变都被认为会有利于糖酵解而非OXPHOS，这种现象被称为“Warburg效应”，也导致几乎所有癌症类型会发生葡萄糖摄取量的增加和葡萄糖转运体的上调。虽然在能量上不利，但相比于非致瘤细胞，糖酵解的转换更加可以促进肿瘤细胞群的生存，并促进肿瘤的侵袭性生长。前列腺癌和乳腺癌细胞在体外可利用糖酵解进行细胞骨架的活动和迁移，而仅靠线粒体产生的ATP是不足以支持运动的。
在迁移性癌细胞中，PAI1的表达会升高，且能在细胞实验、异种原位移植瘤和肺转移中能促进三阴性乳腺癌细胞的糖酵解。有趣的是，最近的研究表明，肿瘤的代谢具有异质性，有氧糖酵解并不能预测OXPHOS的缺失。三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-468与MDA-MB-231和转移潜力较小的MCF-7乳腺癌细胞相比，显示出了明显较高的OXPHOS水平，同时又具有相近的糖酵解通量水平。然而，在与肿瘤组织相似的低氧条件下，低氧诱导因子（HIF）信号可以促进糖酵解途径，以上这三个细胞系就都主要依赖于糖酵解。
实体肿瘤中由糖酵解升高而导致的低pH环境也能为侵袭和转移提供有利环境。研究人员在体内已经观察到了由酸所介导的侵袭，其中最明显的肿瘤侵袭发生在pH值最低的区域，而在pH值大致正常的肿瘤周围区域并没有观察到侵袭的发生。酸性的细胞外pH值可以通过激活包括MMPs和半胱氨酸组织蛋白酶在内的蛋白酶来促进迁移。事实上，转移性肿瘤往往存在GLUT1表达和MMP表达之间的相关性，而且GLUT1常定位于局部浸润区域的肿瘤前沿位置。因此，癌细胞主动地适应代谢机制可应对肿瘤生态内的环境线索改变，从而推动肿瘤的侵袭。
虽然葡萄糖是促进肿瘤活动的主要能量来源，但癌细胞利用替代能量来源的能力也与更具侵袭性和迁移性的表型有关。谷氨酰胺分解、氨基酸和脂质代谢、磷酸戊糖途径通量、大分子生物合成和氧化还原状态稳定性的增加也体现了癌症中的生物能量变化。谷氨酰胺依赖是癌症代谢中一个特别重要的变化，它也与机械信号和运动能力直接相关。癌细胞的有氧糖酵解可增加葡萄糖的摄取，但也会将葡萄糖产生的丙酮酸转用于合成乳酸，并远离线粒体，导致谷氨酰胺的代谢会明显升高。
谷氨酰胺酶是一种线粒体酶，可将谷氨酰胺水解为谷氨酸，传统上被认为会促进癌细胞的快速增殖，但新出现的证据显示，它也会影响侵袭和转移。谷氨酰胺代谢通过激活STAT3以促进侵袭，也与结直肠癌的转移和死亡风险增加相关，并促进胶质母细胞瘤转移到肝、肺和肾。线粒体谷氨酰胺酶（也可促进乳腺癌转移增加）的活性升高与Rho GTP酶的活性也有关，Rho GTP酶在肌动蛋白细胞骨架重排、细胞极性、迁移以及肿瘤的发生中起着明显的信号作用。鉴于其在应对机械力方面的重要性，其他代谢途径可能也与Rho GTP酶的活性有关。
营养物质的选择弹性和其他细胞外燃料来源的生物利用率，包括糖和非必需氨基酸，也可以影响癌细胞的侵袭行为。果糖和蔗糖是常见的膳食糖类，许多癌细胞可表达果糖转运体GLUT5。研究发现，通过GLUT5摄取的膳食果糖可影响乳腺癌细胞的聚糖组装（glycan assembly）和细胞骨架组织，并通过上调胰腺癌细胞中的唾液酸转移酶ST6Gal1促进唾液酸化修饰，从而诱导侵袭性癌症表型。
然而，有一些糖类对肿瘤侵袭的影响会因癌症类型而异。例如，在一些癌症类型中，包括胰腺癌、结直肠癌、肺癌和骨肉瘤，对单糖甘露糖的吸收会阻碍肿瘤的生长，并增加在体外和体内对化疗的敏感性。这是由于细胞内甘露糖-6-磷酸的积累抑制葡萄糖代谢途径所引起的，不同肿瘤类型的甘露糖敏感性取决于磷酸甘露糖异构酶（PMI）的水平，它催化甘露糖-6-磷酸酶和果糖-6-磷酸之间的转化。然而，当结合到细胞表面的N-聚糖中时，人们发现胆管癌中的高甘露糖可通过提高细胞侵入周围基质的能力从而支持转移。
许多非必需氨基酸，如谷氨酰胺、天冬酰胺、脯氨酸、丝氨酸和甘氨酸，也可以影响转移的进展。值得注意的是，RNA干扰筛选和体内小鼠模型的研究发现，无论是通过生物合成还是饮食供应的天冬酰胺，都会明显地增加乳腺癌的转移潜力，而不影响体内原发肿瘤的生长。当提供高浓度的天冬酰胺时，乳腺癌细胞会发生EMT以驱动侵袭，而沉默天冬酰胺合成酶会导致体外侵袭能力下降，体内转移灶减小。天冬酰胺也可通过机械敏感和典型EMT驱动因子Twist1和E-cadherin来诱导EMT，但许多细胞外能量来源的机械信号还没有得到研究。
有人提出，代谢变化有助于癌细胞适应入侵-转移级联过程中不断变化的微环境，并促进代谢的可塑性和灵活性。与细胞粘附、细胞骨架动力学和机械传导在迁移过程中会适应细胞力量所需的可塑性相似，代谢的可塑性也可能使细胞在具有挑战性的迁移事件中满足各种代谢要求。
最近的研究显示，当穿越不同硬度的微环境时，变化的癌症机械信号可以在转移过程中维持高代谢活动。在具有明显僵硬基质的胰腺肿瘤中，YAP驱动的机械信号变化可通过增加线粒体活性和OXPHOS以及通过磷酸肌酸激酶系统来调节ATP循环以支持ATP的合成。这种更高的基质硬度会作用于驱动三羧酸（TCA）循环并上调细胞质中的肌酸激酶B型（CKB），后者可通过肌酸的磷酸化来再生成ATP并促进胰腺导管腺癌（PDAC）的侵袭性和肝转移。
磷酸肌酸-肌酸激酶系统，或更广泛的磷酸原，都可能提供ATP缓冲，从而在迁移过程中遇到能量需求增加的情况下迅速作出反应，比如在穿越坚硬的基质时。其他一些研究也将代谢变化与细胞的力量感应和细胞骨架结构相联系了起来。PI3K依赖性的Rac激活会破坏肌动蛋白细胞骨架，以调动F-肌动蛋白中的醛缩酶，并通过力介导的应力纤维形成来下调磷酸果糖激酶（PFK）的靶蛋白TRIM21，这两种反应都是为了在应对变化的机械信号时保持高水平的能量合成。这些结果表明，机械感应可能是转移过程中代谢可塑性和维持高能量合成的一个主要驱动因素。

细胞迁移过程中的胞外信号介导代谢

基质因素是肿瘤发生的重要驱动因素，肿瘤ECM与癌症的所有主要特征都有关。与正常ECM相比，肿瘤衍生的ECM具有异常的结构和机械特征。在实体瘤中，包括乳腺癌、胰腺癌和结直肠癌，肿瘤组织的硬度可能是正常组织的10倍，并包含有密集的胶原蛋白和排列的胶原纤维区域，使肿瘤细胞发生能够径向迁移从而离开肿瘤。虽然许多报道都研究了基质力学对侵袭的影响，但机械因素对代谢的影响仍不甚了解。但现在也有越来越多的研究表明，机械因素可以驱动代谢变化来调节肿瘤细胞的迁移和转移（表2）。


1、基质力学、代谢和细胞骨架活动
最近的一些研究表明，机械信号和代谢是相关的。细胞-基质粘附、细胞骨架重塑和周转以及肌动蛋白收缩性都是机械调节的过程，对迁移至关重要，最近也发现与代谢有关。细胞可通过细胞-细胞粘附、细胞-基质粘附和细胞骨架重塑以感知来自环境的机械信号，从而调节细胞代谢通量和能量产生，反过来，能量的可用性又可调节粘附、细胞骨架动态和基质重塑。肿瘤的发生与细胞骨架组织的改变、细胞骨架蛋白和粘附斑的周转有关，所有这些也都是细胞迁移的重要驱动力。


收缩性信号和细胞骨架活动也可以通过机械传导通路影响代谢。转移性癌细胞通常都具有高收缩性和明显应力纤维形成的特征。糖酵解的调节也已被证明会与肌动蛋白的动态相互协调，因为肌动蛋白的重排过程需要大量的能量来支持。PI3K可激活AKT信号来提高葡萄糖的摄取和糖酵解，并可能会促进癌细胞的侵袭性。此外，PI3K可以以不依赖于AKT的方式发挥作用，通过Rac激活以改变肌动蛋白组织，使醛缩酶从F-肌动蛋白中释放出来，从而提高醛缩酶的催化活性，促进糖酵解。
虽然精确的信号转导机制尚未明确，但有研究表明，PI3K是整合素β1和Rac之间的一个中间环节。这表明，机械信号借助整合素可以调节细胞骨架重塑和糖酵解。细胞利用整合素对机械力反应的敏感性可以使细胞在通过机械复杂的（mechanically complex）微环境迁移过程中再对代谢进行空间和时间性的调节。整合素介导的信号传递通常被认为是双向的，因为信号可以由内向外也可由外向内发生传递，从而在细胞和细胞外环境之间形成一种反馈机制。
此外，机械信号和非必需氨基酸通量（包括肿瘤生态环境中的天门冬氨酸和谷氨酸）之间的相互反馈可以进一步影响收缩性通路和细胞感知其机械微环境的机制。为了应对较高的基质硬度，肌动蛋白重塑和TRIM21调节的PFK酶降解也已被证明可以调节糖酵解。PFK在糖酵解中具有限速作用，通常在柔软的基质上表达较低；然而，在癌细胞中，厚的肌动蛋白束可以抵抗TRIM21调节的PFK降解，通常在基质刚度变化时可观察到，无论基质刚度如何，都能保持高糖酵解水平（图2A）。


有趣的是，MDA-MB-231细胞的ATP:ADP比率和葡萄糖摄取量可随胶原蛋白密度的增加而增加，这表明TRIM21/PFK通路要么是细胞类型或环境依赖性的，要么OXPHOS会随胶原蛋白密度增加而糖酵解水平与基质密度/刚度无关。
肿瘤发展过程中组织硬度的变化部分归因于肿瘤相关ECM的交联和密度增加，这些物理因素也会影响癌细胞迁移和肿瘤发展过程中的代谢。高度转移倾向的MDA-MB-231乳腺癌细胞播种在胶原蛋白凝胶上之后，会随着胶原蛋白密度的增加而通过粘附介导的收缩性来提高糖酵解水平。在同样的研究中，侵袭性较低的MCF7和TF7D乳腺癌细胞则没有表现出变化，非致瘤性乳腺癌细胞MCF10A则会随着胶原蛋白密度的降低而转向糖酵解，这表明肿瘤细胞的致瘤性会影响对机械因素的代谢反应。
在3D迁移实验中，MDA-MB-231细胞内的ATP:ADP比率和葡萄糖摄取量会增加，而摄取速度则会随着胶原蛋白密度的增加而下降。基质密度的增加对细胞的集体迁移也有类似的影响。体外肿瘤球体和体外类器官侵袭实验表明，先导细胞周转会增加，以补偿随着基质密度的增加而增加的侵袭时的能量需求。虽然介导调节基质密度和ATP之间关系的机制尚未明确，但可能部分是通过整合素的参与而介导的。然而，许多癌细胞也已被证明会表现出具有最少整合素附着的阿米巴状迁移，这表明还有其他分子在介导ECM密度和细胞代谢之间的关系。
癌细胞也会通过改变代谢来增加能量生产以应对机械力。施加在E-cadherin上的力会刺激肝脏激酶B1（LKB1）激活AMPK，并驱动肌动蛋白收缩、葡萄糖摄取和ATP产生，从而加强肌动蛋白细胞骨架并抵御所施加的机械力。最近的研究发现，E-cadherin在代谢中的机械敏感作用特别重要，因为大多数乳腺癌是具有E-cadherin表达的浸润性导管癌，而E-cadherin可部分通过限制活性氧介导的细胞凋亡来支持分离、传播和播种期间的生存，从而促进肿瘤细胞转移。这揭示了在乳腺癌转移期间的循环过程中，通过E-cadherin激活AMPK可能在维持高代谢和生存的生理力量方面发挥重要作用（图2A）。


然而，也有许多癌症显示出E-cadherin细胞间粘附的丧失，表明对物理微环境的代谢适应可能是肿瘤特有的。进一步的研究将需要重点关注不同癌症和转移级联阶段中的代谢和对机械力的抵抗。
2、细胞力学和代谢
肿瘤在组成上的机械异质性会给侵袭带来额外的能量成本。在协同侵袭细胞的前缘产生应变场是对能量有很高需求的，与迁移时通过限制性较小的空间相比，迁移通过基质中更紧密的间质空间时则需要更多的细胞来工作。细胞会根据ECM的机械特性来调整其生物能量，运动通过密闭空间时的高能量成本可以在决策过程中指导迁移路径。细胞体内肌动蛋白网络上的压缩力可以进一步刺激肌动蛋白重塑，并推动形成更致密和更坚硬的肌动蛋白结构。
肌动蛋白网络变硬对细胞迁移和推动穿过基质中紧密的间隙空间很有帮助，但它也会增加能量消耗。增加细胞或基质的硬度也将额外增加细胞在迁移过程中通过限制性微轨（microtracks）时细胞驱动基质位移所需的能量成本，并进一步增加运动的能量成本。
值得注意的是，癌细胞经常比健康细胞更柔软。这可能也提供了一种表型上的优势，因为较软的细胞只需要较少的能量来改变其形状，这使它们能够以阿米巴迁移模式通过挤压来穿过基质孔而迁移。此外，可变形的细胞需要的基质重塑也较少，因此只需要较少的能量来迁移，然后它们在肿瘤基质中运动时可以采用更多可能的迁移路径。
然而，在细胞迁移过程中，与细胞变形和基质重塑相关的能量成本还没有被直接比较。癌细胞具有在不同迁移模式之间转换的可塑性，而相关的能量成本则可能是一个关键的决定因素。
3、代谢、癌细胞-间质细胞相互作用以及迁移
癌细胞可以劫持基质细胞来重塑ECM纤维结构，以促进迁移和改变细胞代谢来驱动转移。高度收缩性的癌症相关成纤维细胞（CAFs）可以产生机械张力，以重塑周围环境的基质来排列纤维。在代谢方面，促迁移的胶原纤维排列会增加MDA-MB-231细胞的速度，同时降低能量消耗，促进更有效的迁移。糖酵解和葡萄糖摄取的抑制剂则会抑制沿排列（aligned）纤维的迁移速度，这表明在排列的基质中定向迁移时会利用这些通路。除了可能直接促进癌症侵袭的张力，CAFs和癌细胞之间的机械相互作用也可以改变代谢并促进转移。CAFs和癌细胞之间的机械耦合则可能通过LKB1激活AMPK信号，从而增加葡萄糖的摄取和运动能力。
癌细胞可以与基质细胞通讯，通过代谢性crosstalk来交换细胞成分（图2B）。


值得注意的是，将线粒体从基质细胞（包括CAFs、间质基质细胞和内皮细胞）转移到癌细胞（包括白血病、前列腺癌、黑色素瘤、乳腺癌和卵巢癌细胞），可能会在体外和体内挽救（rescue）功能缺陷并促进生存、生长、呼吸、迁移和转移。尽管对这些转移性线粒体的作用的机制尚未充分理解，但由此所导致的Warburg效应的部分或暂时性逆转可能在满足转移所需的能量需求方面发挥了重要作用。
癌症相关的巨噬细胞和癌细胞之间也可能存在类似的代谢性crosstalk，因为最近有报道称，从巨噬细胞转移出来的细胞质成分可在体外和体内促进黑色素瘤和乳腺癌细胞的侵袭。基质细胞，包括CAFs，可以动员储存在癌细胞中的能量来源，如糖原，可为糖酵解提供能源，或为癌细胞提供代谢中间产物，如乳酸和丙酮酸、谷氨酰胺、非必需氨基酸和脂肪酸，从而通过线粒体TCA循环为能量生产和生物合成提供燃料。这种相互作用的代谢共生往往需要癌症和基质细胞之间存在双向信号的传递，包括诱导邻近基质成纤维细胞的糖酵解，刺激基质细胞的自噬和代谢物的分泌，激活CAFs的p38α信号，以及趋化因子和细胞因子的分泌。
值得注意的是，癌细胞的转移潜力可能会影响它们重编程基质细胞代谢的能力。在胃癌中，是高转移性的44As3细胞，而不是弱转移性的HSC-44PE细胞，可在周围活化的成纤维细胞中诱导显著的糖酵解转换。
虽然已经在肿瘤内证明了代谢性的crosstalk，但直到最近，机械传导才被证明在这一过程中也发挥了作用。非必需氨基酸，如谷氨酸和天门冬氨酸，可在CAFs和肿瘤生态内的癌细胞之间发生交换，维持肿瘤细胞和基质成纤维细胞的活化，以支持肿瘤的生长和转移。
肿瘤生态的僵化可促进代谢转换，CAFs和癌细胞之间YAP/TAZ依赖性的谷氨酸/天门冬氨酸crosstalk可促进生长和侵袭，从而影响肿瘤代谢失调中的机械转导级联。在这种代谢crosstalk过程中，CAF衍生的天门冬氨酸可支持癌细胞的增殖，而癌细胞衍生的谷氨酸则通过平衡CAF的氧化还原状态来支持ECM重塑。以改变基质细胞代谢和机械刺激性代谢的crosstalk为目标，可能是直接靶向癌细胞的另一种策略，从而恢复和平衡肿瘤微环境的化学环境。
4、低氧、代谢和迁移
缺氧、癌基因激活和抑癌基因的缺失会使肿瘤细胞中的HIFs上调，进而上调可导致糖酵解水平升高和/或OXPHOS降低的基因。与正常缺氧条件相比，在应对缺氧时，MDA-MB-468、MDA-MB-231和MCF-7细胞都可通过HIF1-α和激活其靶蛋白（包括GLUT1、HK1和HKII以及LDHA）来增加糖酵解和糖酵解通量。低氧和HIFs可调节肌动蛋白细胞骨架和应力纤维组装的动态，这主要是通过Rho GTPase的信号，包括RhoA、Rac1和Cdc42。
然而，这种影响可能也取决于细胞类型和环境。人们发现在缺氧条件下，RhoA的表达和活性在许多癌症中会升高，包括肾细胞癌和乳腺癌，但在间充质基质细胞中可能会增加也可能会减少。众所周知，Rho-GTP酶介导的收缩信号是迁移的重要驱动力，这表明HIF信号可通过增加细胞骨架活动来支持迁移。低氧对收缩性途径和HIF1-α的影响也表明迁移增加和糖酵解升高之间存在关联。
此外，缺氧可能会增加癌细胞中的活性氧（ROS）水平，通过MAPK和NF-κB信号通路诱导EMT和MMP表达，并直接影响细胞骨架的重塑和收缩性，从而促进癌症的侵袭。因此，靶向实体肿瘤中对缺氧的代谢反应，除了影响肿瘤生长外，还可能影响迁移和转移。

代谢表型和转移

与健康细胞相比，虽然肿瘤微环境中的癌细胞会表现出明显的代谢重编程，但代谢和代谢偏好的变化是具有异质性的也是灵活的。在肿瘤内，不同细胞行为的特定生物能量谱也已被确定。原发肿瘤和继发部位的癌细胞之间以及不同转移部位之间的代谢差异表明，代谢表型是转移的决定因素。
转录共激活因子过氧化物酶体PGC1-α的表达会增强OXPHOS、线粒体生物生成和ATP生成，在临床上也与乳腺癌细胞远处转移的形成和侵袭有关。沉默PGC1-α可有效地降低癌细胞的侵袭潜力，而不影响增殖、原发肿瘤生长或EMT。为了促进乳腺癌的转移，PGC1-α提高了细胞整体能量的容量，并赋予细胞对生物能量破坏因子的抵抗力，以促进代谢适应。在具有增殖和侵袭表型的癌细胞之间不同的代谢信号，对功能性转移至关重要。
然而，PGC1-α能够调节众多的代谢程序和线粒体功能，这使得确定特定代谢途径对转移的影响变得更具有挑战性。乳腺癌患者异种移植瘤的单细胞RNA测序同样显示，与原发肿瘤相比，微转移灶中包含有不同的转录程序，其中原发肿瘤表现出较高水平的糖酵解酶，而微转移灶则上调了OXPHOS途径。在胰腺癌中，与正常组织相比，肿瘤组织会过度表达用于葡萄糖摄取（GLUT1）、糖酵解（HK2、ENO3和PKM2）和乳酸生成（LDHA）的代谢蛋白，原发和继发部位之间也存在其他的代谢情况差异。除了肺转移灶外，所有其他转移部位与正常组织相比，GLUT1和PKM2的表达都明显增加。
有趣的是，在癌基因被敲降后存活下来并可导致肿瘤复发的休眠胰腺癌细胞会表现出对OXPHOS的显著依赖和糖酵解受损，这也表明虽然糖酵解增加可能促进肿瘤生长，但它可能对肿瘤迁移和侵袭更重要，而不是肿瘤生长和定植。
肿瘤微环境作为代谢异质性的一个重要决定因素，可造成转移部位之间代谢的差异。相关研究已经观察到了具有器官特异性的转移模式，转移的癌细胞可根据其继发部位表现出不同的代谢概况。肿瘤微环境中的机械因素可以局部性的改变细胞代谢，许多肿瘤都会发生具有组织特异性的代谢重构。
在乳腺癌中，原发性肿瘤的代谢也具有异质性，与正常组织相比，OXPHOS和糖酵解水平都会增加；然而，肝转移的乳腺癌细胞可通过HIF-1α/PKD1来提高糖酵解水平，而骨和肺转移的细胞则会提升OXPHOS，表现为PGC1-α的高表达，并增加氧化应激。脑转移是乳腺癌患者死亡的一个主要原因，可表现出脂质代谢的改变。
在黑色素瘤中，与肺转移瘤和原发肿瘤相比，脑转移瘤表现出更高的OXPHOS水平，而且抑制OXPHOS会减少脑转移瘤的形成。然而，目前还不清楚的是，原发肿瘤的代谢表型变化是否是转移部位的决定因素，或者代谢重编程是否发生在继发部位。
虽然对转移部位局部环境的代谢适应对定植来说很重要，但定植的细胞也可能积极地重编程转移部位的生态，并以可能与原发性肿瘤细胞重塑基质和重编程其代谢相似的方式进一步促进癌症进展。有一些研究证据表明，癌细胞可以为转移前的生态环境提供营养，并在转移前就增加营养供应。未来的工作将需要重点研究在通过复杂微环境和转移不同阶段的迁移过程中肿瘤细胞的代谢可塑性和灵活性。清楚地了解转移过程中的代谢灵活性和变化，对于制定有效的治疗策略至关重要。

通过代谢靶向干预癌细胞迁移

代谢干预是一个新兴的癌症治疗领域，最近FDA批准了几种抑制剂，包括ivosidenib和enasidenib，它们可以分别抑制突变的异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）和IDH2，阻断代谢过程中异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸，可用于治疗急性髓性白血病（AML）。虽然靶向癌症的代谢过程在传统上被视为抑制增殖的一种方式，但代谢和迁移之间的关系以及癌症中的代谢改变都为治疗转移提供了新的治疗靶标。由于细胞迁移是一个复杂的过程，之前选择性地抑制癌细胞迁移和转移的努力在临床上所取得的效果都有限。迁移的驱动因素有很多（生长因子及其下游信号传导）；然而，靶向代谢则可能提供了一个方向，使驱动迁移的引擎被抑制，许多代谢抑制剂也已被证明可以影响迁移和转移（表3）。


线粒体和糖酵解抑制剂已被证明可显著阻断各种癌症细胞的迁移和侵袭能力，包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、黑色素瘤和骨肉瘤。其中许多抑制剂已在体内表现出抗肿瘤和抗转移的作用。抑制丙酮酸脱氢酶激酶，使代谢从有氧糖酵解转向OXPHOS，且能抑制体内的转移。
然而，其他研究表明，能抑制线粒体呼吸和OXPHOS ATP产生的寡霉素（oligomycin）和安替霉素（oligomycin）对前列腺癌细胞的迁移没有影响，甚至可能会通过ROS信号和EMT来增强胃癌和肺癌细胞的迁移。线粒体基因的下调也与许多癌症类型的EMT特征和糟糕的临床结局有关。这些矛盾的结果可能是由于在癌症类型内部和之间所观察到的肿瘤间和肿瘤内的异质性。
在特定的癌症中，确定那些对驱动细胞运动机制至关重要的代谢途径，为代谢抑制剂提供了治疗转移灶的机会，但这也可能存在诸多困难。多种代谢途径的联合药物治疗可能是有效抑制癌症代谢的必要条件，因为癌细胞在能量压力下可以转向替代能源及其生产通路。
由于一些代谢途径是机械敏感性的，靶向细胞对基质力学反应的抑制剂也被证明可以降低代谢和迁移。ROCK抑制剂Y-27632也已被用于靶向生物能量学和对二维基质密度变化的机械敏感性代谢适应。同样，靶向ROCK、PI3K、肌球蛋白轻链激酶（MLCK）和肌动蛋白聚合的抑制剂都降低了乳腺癌细胞在三维胶原基质中迁移时的细胞内ATP:ADP水平和ATP消耗。研究那些可适应机械因素变化的代谢通路，可为利用机械医学来破坏细胞对机械的反应以靶向异常的ECM机械提供了潜力。

展望

在肿瘤进展过程中，癌症代谢在驱动癌细胞表型和促进癌症侵袭性方面起着潜在的重要作用。最近的研究表明，协作性迁移的细胞可动态地转换先导位置，以最小的热力学成本和最小的能量消耗指导细胞在基质迁移期间的决策。鉴于细胞会优先向能量需求最小的路径迁移，从热力学角度研究细胞迁移可为理解肿瘤提供新的见解，从而了解机械力和细胞力学如何在迁移过程中影响细胞能量，并指导迁移路径。靶向代谢可阻断为迁移提供动力的细胞引擎，并限制能量密集型迁移。
然而，目前仍不清楚特定的代谢途径如何支持细胞骨架活动以在迁移过程中产生力量，以及运动过程中的代谢变化是否具有癌症类型的特异性。肿瘤内和肿瘤间的代谢异质性、转移部位癌细胞的代谢重编程表明，代谢可能会受到局部微环境的调节。尽管如此，靶向癌症代谢仍是限制转移的一个潜在策略，因为肿瘤的代谢异质性可能不如肿瘤的遗传异质性那么复杂。通过不断发展的代谢组学技术，可以检测到侵袭-转移级联不同阶段的组织和生物体中的数百至数千种代谢物。全面的代谢表征将使人们更好地理解不同代谢物在癌症迁移和转移中的作用，并帮助确定潜在的药物靶点。

作者：二十二画生
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