肿瘤浸润性T细胞拥有进入肿瘤内部的特殊通道

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免疫检查点阻断疗法是一种有可能完全治愈癌症的治疗手段，尽管这种干预措施在转移性黑色素瘤患者中显示出相当大的疗效，但对于大多数其他癌症的临床疗效仍然很低，这种情况与肿瘤和淋巴细胞有关，包括干细胞样的肿瘤浸润性T细胞以及表达抑制性受体（如PD-1）的T细胞。



免疫疗法增强干细胞样CD8+T细胞向肿瘤的募集

最新研究发现肿瘤浸润性T细胞是依靠肿瘤相关血管进入肿瘤发挥作用，特殊的血管——高内皮微静脉（HEV）会招募血液中原始的CD62L+ T细胞进入淋巴结，在淋巴结中遇到抗原后发生初级免疫反应。先前的研究在小鼠肿瘤模型和人类肿瘤中都观察到了HEV样血管，在肿瘤相关内皮细胞（TA-EC）中，少数细胞具有HEV特征，称为TA-HEC。



肿瘤相关血管（MECA-79、CD31）和浸润性T细胞（CD8）

研究人员进一步探索TA-HEC的活性是否受到免疫检查点阻断的影响，在皮下肉瘤模型中，抗CTLA4和抗PD-1抗体的组合是抑制肿瘤所必需的，免疫检查点阻断显著增强了TA-HEC招募T细胞的能力，但这些T细胞中的大多数不具有反应性。



T细胞在肿瘤相关血管中的运动

研究关注的重点是肿瘤杀伤性T细胞，具体来说，是表达转录因子Tcf1并具有干细胞样特性的PD-1+ CD8+ T细胞亚群。作为对免疫检查点阻断的反应，肿瘤内PD1+ Tcf1+ CD8+细胞增殖并自我更新或分化为效应器样PD-1+ Tcf1- CD8+ T细胞，后者的增殖能力较低，但具有杀伤能力。
T细胞募集增加伴随着TA-ECs的消退，而TA-HEC丰度（相对于肿瘤大小）保持不变，研究发现TA-HEC相对于TA-ECs的比率是免疫检查点阻断反应中T细胞募集的一个重要预测因素，此外，由于PNAd（MECA79+唾液酸粘蛋白）水平升高，可以认为免疫检查点阻断可促进TA-HEC的成熟，这解释了为何表达CD62L的干细胞样CD8+T细胞会内流。



抗LTβR/PD-1/CTLA4三重疗法提高TA-HEC的分布密度和饱满程度

抗CTLA4/PD-1治疗后，TA-HEC招募T细胞的能力提高，由于没有证据表明免疫检查点阻断直接影响TA-HEC功能，这种影响可能是间接的并由T细胞介导的。事实上，CD4+T细胞对TA-HEC在免疫检查点阻断作用下的成熟至关重要，CD4+细胞的耗尽降低了TA-HEC的丰度，而使用激动性LTβR抗体治疗不仅可以增加TA-HEC的成熟度，还可以增加其丰度。所以，结合激动性抗LTβR和抗PD-1/CTLA4抗体进一步提高TA-HEC的成熟度和丰度，可增加肿瘤内干细胞样CD8+T细胞的数量，并提高抗肿瘤治疗效果。



TA-HEC高评分患者应用联合疗法的生存率显著提高

肿瘤免疫治疗的宗旨是理解和预测哪些患者将从给定的治疗中受益，为了实现这一目标，研究人员探寻了TA-HEC的存在是否可以预测免疫检查点阻断疗法患者的生存率。通过对94名黑色素瘤患者中MECA-79+ TA-HEC的丰度进行评分后发现，对免疫检查点阻断疗法有疗效的患者治疗前TA-HEC评分明显高于无反应患者。此外，与单独使用抗PD-1治疗的患者相比，联合使用抗CTLA和抗PD-1治疗的患者的TA-HEC评分明显更高。最重要的是，治疗前TA-HEC评分高的患者在联合免疫检查点阻断治疗后的总体生存率和无进展生存率均高于评分低的患者。因此，可将TA-HEC确定为预测转移性黑色素瘤患者经免疫检查点阻断治疗后的疗效和生存率的生物标记物。
转录组分析表明TA-HEC出现在毛细血管后小静脉，是什么促使它们出现在肿瘤相关血管的特定位置，是否存在明确的TA-HEC祖细胞？CD4+ T细胞在维持TA-HEC功能和丰度方面的确切作用是什么，是否涉及其他免疫人群，为什么TA-HEC在未经治疗的肿瘤中天生不成熟，激活LTβR信号的细胞靶点是什么， TA-ECs是否会阻碍TA-HEC的成熟，许多问题尚待研究。
参考文献：
Assia Asrir, et al. Tumor-associated high endothelial venules mediate lymphocyte entry into tumors and predict response to PD-1 plus CTLA-4 combination immunotherapy. Cancer Cell, 2022.

来源：华仁医学科技 公众号
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