乳腺癌内分泌药物如何选择？什么情况下需要更换？

山水一笑

本文纲要
1. 乳腺癌内分泌口服药有哪些？
2. 乳腺癌内分泌口服药怎么选择？
▪ 根据“绝经前后”的原则
▪ 他莫昔芬和托瑞米芬如何选择？
▪ 来曲唑、阿那曲唑、依西美坦如何选？
3. 内分泌药物什么情况下需要更换？
4. 偶尔漏服一次怎么办？

对于激素受体( ER或PR) 阳性乳腺癌患者来说，内分泌治疗占据着非常重要的地位。内分泌药物又有很多种，很多患者在听医生介绍内分泌治疗方案的时候也都听的云里雾里的。今天小初就从药物疗效、不良反应等多方面，给大家一些参考信息，以便于大家能够更好地去理解医生选定的方案。


一、内分泌口服药物有哪些？
现有内分泌治疗药物主要包括芳香化酶抑制剂（AI）、选择性雌激素受体调节剂（SERM）。

1、选择性ER调节剂
代表药物：他莫昔芬（TAM）、托瑞米芬等
作用机制： 结构类似雌激素，能与雌二醇竞争雌激素受体，与雌激素受体形成稳定的复合物，从而使癌细胞的生长受到抑制。
适用人群： 既适合绝经前也适合绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者。

2、芳香化酶抑制剂
代表药物： 非甾体类（阿那曲唑，来曲唑）；甾体类（依西美坦）
作用机制： 绝经后女性卵巢功能衰退，体内雌激素70% 以上是来自肾上腺产生的雄激素前体经芳香化酶作用而生成，芳香化酶抑制剂可以抑制芳香化酶的功能。
适用人群： 适用于绝经后或双侧卵巢已切除的激素受体阳性的乳腺癌，也可以卵巢功能抑制剂联合用于绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者。


二、内分泌口服药物如何选择？
1、绝经前后原则
内分泌药物种类繁多，要谈如何选择，就要从“如何定义绝经”谈起。以下4种情况可以被定义为绝经：
1、双侧卵巢切除术后
2、年龄≥60岁
3、患者年龄＜60岁，需同时满足这3点：

• 自然停经≥12个月
  
• 近1年未接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢去势
  
• 雌二醇(E2)及卵泡生成激素(FSH)水平达到绝经后水平
  

4、患者年龄＜60岁如果患者正在服用他莫昔芬、托瑞米芬，E2及FSH水平需要在绝经后范围内。

在明确了患者处于绝经前或者绝经后状态后，才能给予相应的治疗方案。
1）绝经前患者：

• 他莫昔芬（在日常临床实践中，托瑞米芬可用于代替他莫昔芬。）；
  
• OFS加他莫昔芬；
  
• OFS加AI（阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）。
  

2）绝经后患者：

• 他莫昔芬；
  
• AI药物（阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）。
  

2、他莫昔芬vs托瑞米芬
1）疗效对比

• 在晚期乳腺癌的北美研究、东欧研究、北欧研究三项研究结果中，托瑞米芬和他莫昔芬临床疗效相当。
  
• 在早期乳腺癌的辅助治疗中的NAFTA研究、Finnish 研究、IBCSG12-93/14-93研究中，托瑞米芬与他莫昔芬的DFS和OS也相似。
  
• 把这几项研究汇总后的荟萃分析，也证实了这一结论，托瑞米芬与他莫昔芬的临床疗效是相当的。
  

图片来源：摄图网

但是，因为他莫昔芬依赖于一种叫做CYP2D6的代谢酶而发挥疗效，对于CYP2D6编码基因存在某些突变的患者，他莫昔芬的治疗效果较差。托瑞米芬的代谢途径不同于他莫昔芬，不通过CYP2D6代谢，对于携带CYP2D6*10 T/T基因型中国女性，使用托瑞米芬疗效优于他莫昔芬。不过，尽管CYP2D6代谢酶影响他莫昔芬在中国乳腺癌患者的疗效，但CYP2D6相关的基因检测目前仅在科研中开展，尚未在临床上推广。因此，服用他莫昔芬的患者无需进行基因检测。

2）不良反应

• 阴道流血：托瑞米芬发生率较少。
  
• 肝功能损害：他莫昔芬与托瑞米芬无明显差异。
  
• 血脂：与他莫昔芬相比，托瑞米芬可影响（较低）与冠心病发病相关的血脂水平。
  
• 肺栓塞、深静脉血栓、子宫息肉、早期子宫内膜癌的方面，托瑞米芬的作用与他莫昔芬相当。
  

3）选用建议
总的来说，他莫昔芬和托瑞米芬疗效相当，不良反应方面，托瑞米芬略轻。

3、阿那曲唑vs来曲唑vs依西美坦
1）疗效对比
FACE研究：来曲唑vs阿那曲唑来曲唑和阿那曲唑的5年无病生存率分别是84.9%和82.9%，5年安全性和总生存率分别是89.9%和89.2%，没有明显差异。
MA.27研究：依西美坦vs阿那曲唑中位随访4.1年时，依西美坦与阿那曲唑在治疗HR+早期乳腺癌的无事件生存率相当，并不优于阿那曲唑组，同时次要终点无远处转移生存率也未见明显差异。
● FATA-GIM3研究：来曲唑vs阿那曲唑vs依西美坦
在中位随访60个月后，5年无病生存率阿那曲唑为90.0%，来曲唑组为88.0%，依西美坦组为89.4%，3组无统计学差异。也就是说，在绝经后早期乳腺癌患者治疗中，阿那曲唑、来曲唑、依西美坦并未发现疗效上的差异。


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2）不良反应

• 潮热、乏力、高血压、关节炎或关节痛方面：阿那曲唑和依西美坦无显著差异。
  
• 血脂事件：相比来曲唑、阿那曲唑，依西美坦高甘油三酯血症、高胆固醇血症的发生率较少。
  
• 肝酶异常、痤疮及男性化、房颤：相比依西美坦，阿那曲唑在这些方面相对较轻/较少。
  
• 骨质疏松症、阴道出血等方面：相比阿那曲唑，依西美坦在这些方面更少。
  

3）选用建议

• 三者疗效相当，可根据患者耐受性选择，不能耐受，换用另外一种。
  
• 如果患者正在服用细胞色素 P450 强诱导剂或者抑制剂类药物，为避免药物相互作用，可首选阿那曲唑。
  
• 中到重度肝功能损害及严重肾功能损害患者不能选用阿那曲唑，依西美坦需慎用，可选择来曲唑，但需要密切监测。
  
• 患有高胆固醇血症的患者可首选甾体类芳香化酶抑制剂依西美坦；患有骨质疏松，有骨折高风险的患者可首选依西美坦。
  

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小结 ：由此可看出，其实同类药物的疗效并没有显著差异，主要的差异在于不良反应。药物的选择多取决于药物效果、不良反应、价格以及患者的分期分型、复发风险评估、身体状况……具体的选择，建议多沟通，遵医嘱。



三、内分泌药物什么情况下需要更换？
由于内分泌治疗时间比较长，耐受性是临床上一个比较重要的考虑点。关于内分泌药物的副作用，主要是因为人体在失去了雌激素的状态下，出现的种种不良反应，也就是常说的更年期综合症，这是最常见的。


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其实很多内分泌药物的不良反应要有一个身体逐步接受和适应的过程，比如手指关节的晨僵、肌肉骨骼酸痛、潮热等，随着用药时间的推进，慢慢会改善。比如：他莫昔芬类导致的子宫内膜增厚，只要在一个相对可控范围内，不用太过担心，也可以不用特殊处理；芳香化酶抑制剂类导致的骨质流失问题，通过日常补钙和双磷酸盐类药物的使用可以获得改善。这些属于可控范围内的副作用，通过后期改善可以耐受的情况，其实就没有必要去换药了。


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但是如果确实出现了无法耐受的情况，比如：长时间肌肉骨关节疼痛，通过各种办法也无法达到缓解，甚至影响睡觉、吃饭等日常活动，这种情况可以在和您的主治医生充分沟通后，考虑更换药物。

为什么总是强调不要随意换药？
是因为治疗中会出现耐药的情况，其他的药物可以作为耐药备选。但如果随意换药，一旦药物产生耐药，要再换回去，治疗效果就没原先那么好了，甚至可能也会同样失效的。 小结 ：因此，除了万不得已（耐药，经济承受能力，极度不可耐受的副作用）可以考虑换药，其他的建议一律不能随便换，是有风险的。而且换药也不是在网上问问就可以自己决定的，一定要和你的主治医生商议，绝不可冒然。



四、偶尔一次漏服怎么办？
若偶尔漏服了一次药物，且与下一次服药时间相距较长，可以考虑补服一次；若与下一次用药时间相隔不远，那么不建议补服，继续按时进行下一次用药即可。有的人漏服了一次，下一次吃药时就把两次的药一次吃，以为这样可以“补”回来，殊不知，这样潜藏着很大的未知风险！


图片来源：摄图网每种药物之所以有它特定的服用次数和服用时间，是由药物在人体内的药动学和药效学特点决定的。所以，大多数药物在漏服后一般不建议加倍，否则会导致毒副反应，或者药物中毒。因此，漏了就漏了，继续常规剂量服用就行，偶尔少吃一粒问题不大，不要焦虑！后面定好闹钟，尽量减少漏服的次数就好。

声明：
以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士。文章配图:来源摄图网



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