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【疾病概述】
- 疾病定义：母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）是一种非常罕见的造血系统恶性肿瘤，曾被命名为母细胞性NK细胞淋巴瘤或CD4+ CD56+造血细胞肿瘤等，2008年WHO造血与淋巴组织肿瘤分类标准中正式作为一个单独类型划归为急性髓系白血病（AML）及相关前体细胞肿瘤。普遍认为来源于原始的浆样树突细胞，主要表达与其相关的TCL1、BDCA-2和1型IFN等。
- 流行病学：这种罕见的血液肿瘤没有已知的种族或民族偏好。男女比例为3.3:1。大多数患者为老年人，诊断时的平均/中位患者年龄为61～67岁，但这种肿瘤可发生在任何年龄，包括儿童。
- 发病机制：目前还未见关于BPDCN的发病机制线索，但在某些病例中，它与骨髓增生异常综合征（MDS）的联系可能暗示了相关的发病机理。与EBV无关。
- 临床表现：
①皮肤表现是BPDCN典型病例最常见的临床表现，是通过皮肤活检诊断的。
②患者通常表现为无症状的单发或多发病灶。最常观察到三种类型的表现：孤立的（一个或几个）紫色结节型（占病例的三分之二）、孤立的（一个或几个）瘀伤样丘疹型和带有紫色结节和/或丘疹和/或斑疹的播散型。
③孤立结节常出现在头部和下肢，直径可大于10cm。
④孤立的瘀伤样丘疹类型在临床上非常具有挑战性。
⑤播散型是最典型的临床表现。
⑥在一些表现为白血病的无皮肤受累患者的诊断是基于外周血或骨髓分析。
⑦表现为区域淋巴结肿大是常见的（20%的病例可见）。
⑧血细胞减少症（尤其是血小板减少症）可在诊断时出现，少数病例严重，表明骨髓衰竭。
⑨约10～20%的BPDCN与其他髓系肿瘤有关或发展为其他髓系肿瘤，最常见的是慢性粒单核细胞白血病，但也有MDS或急性髓系白血病。
⑩BPDCN必须与成熟浆细胞样树突状细胞增生区分开来，在成熟浆细胞样树突状细胞增生中，PDC在形态学上是成熟的且CD56阴性。这种情况可能与皮肤病变（皮疹、斑疹或丘疹，以及罕见的结节）以及淋巴结和/或骨髓浸润有关。MPDCP总是与髓系疾病（最常见的是慢性粒单核细胞白血病、MDS病或AML）相关。
图1
- 诊断依据：临床上怀疑BPDCN时，进一步确诊要靠组织病理及免疫组化检查。免疫组化的诊断依据包括3方面：①CD4和（或）CD56阳性；②CD123、TCL1、CD2AP、BD-CA-2/CD303及CLA中一种或多种 pDC 标志阳性；③排除淋系、髓系肿瘤。
- 鉴别诊断：
一、原发皮肤肿瘤鉴别诊断：
1、原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤或系统性间变大细胞淋巴瘤累及皮肤：镜下常见真皮浸润，一般不累及表皮，也可形成皮肤溃疡或肿块，病变可以延伸至皮下组织，大的异型细胞融合成片，往往CD30弥漫强阳性,可表达CD4以外的T细胞标记，不表达CD56、CD123、CD303等，90%病例可有TCR重排。
2、蕈样霉菌病伴大细胞转化：临床从皮肤斑片期到斑块期到肿瘤期，进展缓慢；镜下往往有表皮浸润，可形成Pautrier微脓肿。不表达CD56、CD123、CD303等，TCR重排阳性。
3、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤：临床通常表现为孤立性、多发性结节和皮肤斑块，上肢和躯干同时受累，罕见表面溃疡形成。镜下通常以脂膜炎方式累及皮下脂肪组织，极少累及真皮；小-中等大小的肿瘤性淋巴细胞围绕单个脂肪细胞生长，可见核分裂，组织细胞及血管浸润。往往CD3和CD8阳性，CD4和CD56阴性，表达细胞毒标记，TCR重排阳性。
4、原发皮肤结外NK/T细胞淋巴瘤、鼻型：往往浸润血管，有坏死，原位杂交EBER阳性，CD123和CD303等PDC相关抗原阴性；血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤累及皮肤，其有独特的形态学，辅助T细胞免疫表型、TCR重排阳性和特有的分子学异常。
二、非皮肤病例鉴别诊断：
1、淋巴母细胞性淋巴瘤：主要累及儿童和青年，瘤细胞形态呈母细胞样，可见星空及坏死，CD10、CD99、CD34、TdT阳性，可表达B细胞或T细胞相关抗原，T细胞或B细胞基因重排阳性。
2、髓系白血病/髓系肉瘤：均可累及皮肤，常有淋巴结和骨髓受累，也可表达CD4、CD56、CD123和TdT，但MPO、CD34和CD117阳性，BPDCN往往阴性，形态上髓系肉瘤可呈片状、条索状、列兵样排列，常伴有较多嗜酸性粒细胞浸润，多为不成熟粒细胞。
3、套细胞淋巴瘤，母细胞变型：形态呈母细胞样，可见玻璃样变小血管，通常≥20-30个核分裂/10HPF，也可见星空现象，表达B细胞相关标记、SOX11和CyclinD1阳性可以鉴别。【疾病管理】
预后：BPDCN具有高度侵袭性，对放疗不敏感，对急性白血病和侵袭性淋巴瘤化疗方案敏感，完全缓解（CR）率可达40%～90%，但易早期复发，且复发后治疗效果较差。本病预后极差，中位生存时间仅12～14个月。年龄＜40岁、TdT高表达是影响预后的独立保护性因素，而年龄＞60岁则是其独立危险因素。仅侵犯皮肤、采用急性白血病治疗方案也是其预后的独立保护性因素。
常规化疗：BPDCN化疗仍无统一的标准化方案，研究显示采用急性淋巴细胞白血病（ALL）/侵袭性淋巴瘤和AML化疗方案可获得更高的CR率，患者表现为更长的生存期，且以ALL和非霍奇金淋巴瘤（NHL）化疗方案在早期诱导CR率上占优势。
靶向药治疗研究：BPDCN表达IL-3R/CD123，针对IL-3R靶向治疗的新药SL-401，是人IL-3重组蛋白通过酸易变氨基酸融合到白喉毒素受体的偶联缀合物，为非细胞周期性药 物，可同时作用于增殖期和休眠期肿瘤细胞，使其溶解或凋亡，不影响骨髓造血祖细胞，且不受多药耐药机制影响。
造血干细胞移植：HSCT也是治疗BPDCN的主要手段之一。
【治疗进展】
- Tagraxofusp：Tagraxofusp是获得欧盟和FDA批准的首个用于BPDCN患者治疗的CD123靶向药物，它是一种CD-123靶向的细胞毒素，由重组人白细胞介素-3 (IL-3)和截短的白喉毒素(DT)融合蛋白组成，靶向CD-123表达的细胞。2022年《NCCN急性髓系白血病临床实践指南》推荐Tagraxofusp-Erzs作为1L和R/R BPDCN优选治疗。Tagraxofusp是治疗BPDCN的唯一靶向药物，对治疗有持久反应，改善BPDCN患者预后，其通过失活延伸因子2 (EF2)，不可逆地抑制靶细胞的蛋白质合成，导致细胞凋亡（细胞死亡）。临床研究显示（图1），在未经治疗或复发的BPDCN成年患者中，Tagraxofusp均能使患者疾病有效缓解并改善生存期，且BPDCN患者使用Tagraxofusp作为一线单药疗法对疾病产生了高效且持久的缓解。目前已将该产品成功引入国内，在博鳌乐城维健罕见病临床医学中心可及。
图2
- IMGN632: IMGN632是一种DNA烷基剂与抗CD123单克隆抗体的偶联药物。目前正在AML，BPDCN和其他CD123+造血肿瘤中进行临床研究。
- MB-102: MB-102是CD123嵌合抗原受体T细胞（CAR-T），正在AML，BPDCN和骨髓增生异常综合征患者中进行临床研究。
- XmAb14045: XmAb14045是一种双特异性单克隆抗体，靶向CD123和CD3。正在进行CD123阳性血液系统恶性肿瘤患者包括BPDCN进行临床试验，评估该药的安全性和有效性。
- Venetoclax：Ventoclax是一种BCL-2抑制剂。Montero等的工作发现BPDCN细胞高度依赖抗凋亡蛋白BCL-2。临床个例应用venetoclax治疗BPDCN的报告结果令人鼓舞。Venetoclax治疗BPDCN的临床试验正在进行中。
【关键词】 成人母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤；BPDCN；靶向药物
【就诊科室】
血液科
【参考文献】
1.Pemmaraju N, Lane AA, Sweet KL,et al. Tagraxofusp in Blastic Plasmacytoid Dendritic-Cell Neoplasm. N Engl J Med. 2019 Apr 25;380(17):1628-1637. doi: 10.1056/NEJMoa1815105. PMID: 31018069.
2. Pemmaraju N, Sweet KL, Stein AS, et al. Long-Term Benefits of Tagraxofusp for Patients With Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm. J Clin Oncol. 2022 Sep 10;40(26):3032-3036. doi: 10.1200/JCO.22.00034. Epub 2022 Jul 12. PMID: 35820082; PMCID: PMC9462530.
3.董菲,张朕豪,高帆.母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤的临床及病理特点.中国实验血液学杂志,2020,28(2):518-523. |
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发表于 2023-4-8 08:49:21