爆点：肿瘤相关巨噬细胞（TAM）

夏琦

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正文开始：
肿瘤相关成纤维细胞还没弄明白，怎么肿瘤相关巨噬细胞（TAM）又火了?七八月在顶级期刊上连发两篇高分reivew，可见势不可挡啊。以关键词“tumour-associated macrophages”在pubmed中搜索仅2022年就有1千篇多发表的文章，话不多说跟着小编的步子来了解TAM吧！




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01人体清道夫—巨噬细胞
发现：对的就是这个满络腮胡子的老头Ellie Metchnikoff在1882年发现了巨噬细胞，那时候叫吞噬细胞。

功能：巨噬细胞是人体中非常重要的免疫细胞类型，大部分由骨髓单核细胞分化而来。作为先天免疫的重要部分，它可以直接吞噬杀伤外来的细菌，真菌和寄生虫等病原体。此外，还可以释放多种免疫因子激活其它适应性免疫细胞，为T细胞呈递外来抗原，通过抗原提呈参与激发适应性免疫的功能。


02巨噬细胞极化
巨噬细胞在不同微环境和刺激因子的作用下可以向不同的方向极化。根据活化状态、功能及分泌细胞因子的不同，巨噬细胞主要可分为经典活化的M1型巨噬细胞（促炎）和选择性活化的M2 型巨噬细胞（抗炎）。

M1型巨噬细胞可以由IFN-γ、LPS或GM-CSF诱导，通过释放IL-1等炎性介质，M1细胞可以促进炎症反应，杀伤胞内感染的病原体，抗肿瘤。M2型巨噬细胞由IL-4、IL-13等诱导，高表达CD206，内吞能力增强，分泌IL-10、TGF-β等抑炎性细胞因子，促进Th2细胞分化，参与免疫调节、修复功能、伤口愈合、血管生成、促进肿瘤进展。


03巨噬细胞与疾病
巨噬细胞除了在对抗外来病原体发挥作用外，也与慢性疾病（包括动脉粥样硬化、哮喘、炎症性肠病、关节炎）、自身免疫性疾病（包括包括类风湿性关节炎、多发性硬化、克罗恩病、炎性肠病）、纤维化、糖尿病、肿瘤的发生和进展相关。




自身免疫性疾病
M1巨噬细胞是许多炎性细胞因子的重要来源，如：TNF-1、IL-1、IL-12、IL-18和IL-23，这些已被鉴定为慢性炎症和自身免疫性疾病的重要介质和驱动因素。（疾病包括：类风湿性关节炎(RA)、实验性自身免疫性脑(EAE)、多发性硬化(MS)、自身免疫性肝炎、克罗恩病和炎症性肠病（IBD）等），滑膜中巨噬细胞数量的增加是风湿病活动性的早期标志。
II型糖尿病
T2D相关炎症的特点是不同组织中巨噬细胞的数量增加，同时产生TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8细胞因子。诱导组织巨噬细胞从促炎M1表型向抗炎愈合M2表型再极化的策略对于糖尿病及其并发症(如糖尿病创面)的治疗和预防具有广阔的前景。
哮喘及过敏性疾病
哮喘患者气道巨噬细胞被置于IL-4、IL-13和IL-33等细胞因子微环境中，进一步推动其向M2表型分化。这些巨噬细胞反过来产生多种细胞因子和趋化因子，这些细胞因子和趋化因子可进一步调节嗜酸性粒细胞、嗜碱性细胞和Th2细胞向肺的吸收，并加重疾病并发症。
动脉粥样硬化
斑块型巨噬细胞是动脉粥样硬化的中央细胞，占斑块免疫细胞的大多数，巨噬细胞凋亡是斑块形成各个阶段的一个重要特征。早期，巨噬细胞的凋亡通过减少病变内的细胞数量而产生有益的作用，从而减少病变面积。在疾病进展过程中，主要通过M2巨噬细胞，通过内膜吞噬细胞来解决细胞凋亡及其不良影响。
肥胖
肥胖人群中，脂肪细胞释放如TNF-α、CCL2或FFA等中介物质，促进细胞的聚集和巨噬细胞的活化。巨噬细胞产生的炎性细胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6则抵消了脂联素和瘦素对胰岛素的增敏作用，最终导致胰岛素抵抗。人类肥胖症中，巨噬细胞倾向于向M1表型极化。接下来就到了今天的重点了PART
04肿瘤相关巨噬细胞
慢性炎症已被证实是癌症病发的前期重要因素之一，炎症会导致持续表达NF-κB等免疫相关转录因子激活多种细胞因子和趋化因子，进而促进多种免疫细胞的招募，其中就包括巨噬细胞。当巨噬细胞被招募到炎症组织之后，它们会进一步释放更多的促炎症反应的因子，包括IL-6、TNF、IFN-γ、EGF、多种蛋白酶和活性氧自由基(ROS)。这些因素共同创造了“促进基因突变产生”的微环境，正常细胞抑癌基因发生突变，长此以往慢性炎症组织就容易癌变，产生肿瘤。


当然组织癌变之后巨噬细胞也不会歇着，它们就有了新的身份：肿瘤相关巨噬细胞(TAM：Tumor-associated macrophage）。
TAM在肿瘤中的含量非常高，在某些乳腺癌中，肿瘤相关巨噬细胞甚至可以超过整个肿瘤的50%以上。对于TAM一开始人们认为它是抗肿瘤效应细胞，能杀伤肿瘤细胞或呈递肿瘤抗原诱导机体免疫应答从而清除肿瘤，但随着研究的深入，人们发现TAM的主要作用竟然是促肿瘤、免疫抑制，颇有墙头草的意味儿。
肿瘤微环境中的巨噬细胞分泌各种因子，一边忙着促进肿瘤增殖，一边还要忙着帮助瘤内血管的生成给肿瘤细胞提供更多的养料和通道方便肿瘤细胞侵袭和转移，更可气的是还要助纣为虐协助肿瘤细胞躲避其它免疫细胞的攻击发生免疫逃逸。不得不说真是“勤勤恳恳、劳苦功高”的大忙细胞。越来越多的研究表明TAM与癌症的不良预后和耐药息息相关。
TAM促进肿瘤和抑制免疫途径

• 通过分泌VEGF、EGF参与肿瘤微血管与淋巴管的生长促进肿瘤细胞增值
  
• 通过分泌IL1、CSF-1、MMPs（eg:MMP2、MMP9）等促进肿瘤细胞的转移和浸润
  
• 通过产生IL10、PGE2、TGFβ等参与肿瘤细胞的免疫逃逸调控；
  
• TAM还可通过调控肿瘤细胞代谢以促进肿瘤生长
  

TAM促肿瘤功能和免疫抑制（Ref:35974096;Nat Rev Drug Discov;IF:112）


TAMs作为肿瘤免疫疗法的调节剂（Ref:33619259;Signal Transduct Target Ther;IF:38）

TAM与肿瘤治疗
TAM作为促肿瘤生长、转移的重要细胞，可以作为治疗肿瘤的重要靶点，科学家们已经针对肿瘤相关巨噬细胞的相关特性来进行药物开发，可分三种策略：

• 抑制肿瘤相关巨噬细胞的产生和促进其衰竭。
  
• 抑制肿瘤相关巨噬细胞的招募。
  
• 重编程肿瘤相关巨噬细胞，使其从抑制肿瘤免疫状态变为促进肿瘤免疫状态。
  

05小结
小编对肿瘤相关巨噬细胞的唠叨到这就先告一段落了，既然它最近这么热，与之相关的疾病又多，所以生信人也为大家准备了TAM热点相关的个性化课题设计，最近生信热点是越来越少了，做一个少一个，感兴趣的话赶紧点击下方获取思路吧~

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