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中国老K之家 09-02 14:20
本文刊于：中华儿科杂志，2019
性发育异常（disorders of sex development，DSD）是染色体核型、性腺功能异常以及性腺解剖结构不一致的一大类遗传异质性疾病的总称。为了规范和提高儿科内分泌医生DSD的诊治水平，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组组织专家就此进行了深入讨论，制定本共识以供临床参考。
性发育异常（DSD）分类
性发育异常的临床表型具有高度异质性，临床表现差异显著，对其进行合理的分类较为困难，国际上较为普遍接受的分类方法是欧洲儿科内分泌协会和美国劳森威尔金斯儿科内分泌协会提出的病因分类法。以染色体核型作为主要分类标准，将DSD分为3类：
性染色体异常DSD主要包括47,XXY（Klinefelter综合征及变异型）、45,X（Turner综合征及变异型）、45,X/46,XY嵌合（混合型性腺发育不良）、46,XX/46,XY(嵌合体，卵睾型DSD)。
46,XY DSD，主要包括睾丸发育异常（完全或部分型性腺发育不良，卵睾型DSD及睾丸退化等）；雄激素合成障碍：包括黄体生成素（LH）受体变异、类固醇合成急性调节蛋白变异、先天性肾上腺皮质增生症（CAH）、5α-还原酶缺乏症、Smith-Lemli-Opitz综合征等；雄激素作用异常：如部分雄激素不敏感综合征（PAIS）或完全雄激素不敏感综合征（CAIS)，药物和环境影响等；其他原因：如缪勒管永存综合征，睾丸缺失综合征，单纯性尿道下裂，低促性腺激素性性腺发育不良，隐睾等引起的男性外生殖器表型模糊。低促性腺激素性性功能减退症诊断频率最高，其次是5α-还原酶缺乏症。
46,XX DSD，主要包括卵巢发育异常（卵巢发育不良，卵睾型DSD，睾丸型DSD）；母亲或者胎儿因素的雄激素增多（CAH，糖皮质激素受体变异，母源雄性化肿瘤，母亲使用雄激素类药物等）；其他原因（缪勒结构发育不良，子宫畸形，阴道闭锁，阴唇融合等）导致的女性外生殖器表型模糊。
儿科领域DSD的评估对象分类
- 有可能生育DSD患儿的高危孕妇；
- 生殖器性别特征不确定的新生儿、婴幼儿；
- 出现DSD迹象的儿童。临床评估主要内容包括详细的体检、实验室检查以确定激素水平和染色体异常，以及泌尿生殖道和邻近器官的影像检查确定解剖结构。
DSD新患儿评估流程
- 发现DSD新生儿，首先要确认生殖器异常是否真实存在，然后再将此特殊情况告知家长，并告知家属将有一个专业团队（或由小儿内分泌医生负责组织多学科会诊）进行评估和诊治。不能回避问题，回避会增加父母焦虑，反而使其感到不知所措。
- 对暂不确定性别的婴儿统称"宝宝"按中性抚养；
- 由儿科内分泌医生进行遗传性别及激素水平评估，新生儿需在出生后24h内，进行下列化验：睾酮、双氢睾酮、黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、染色体核型分析，此时激素检测有利于反映胎内激素水平。怀疑母亲有男性化表现者，建议留存脐带血和胎盘标本，尽早明确诊断，并确定抚养性别。生后72小时采血检测17-羟孕酮、孕酮、促肾上腺皮质激素及皮质醇协助排除CAH。其他阶段的儿童在就诊后应立即完善上述检测。
- 必要的影像学检查：B超检测是否存在子宫或其他男性生殖结构、性腺及性腺位置。
- 根据初步诊断，组织包括泌尿外科、遗传、影像、精神心理、医学伦理的MDT会诊。
- 依据获得的医学证据，MDT小组内部讨论，就患儿抚养性别达成初步共识。
- 医疗团队核心成员与家庭成员会面，讨论并建议合适的抚养性别及诊疗计划。
病史采集要点
- 是否是由于雄激素暴露导致女性外生殖器外观男性化；
- 是否是由于雄激素的产生不足或作用减弱而导致的雄激素不足男性女性化；
- 是否有复杂的性染色体疾病；
- 是否存在先天的生殖缺陷导致了严重的生殖器异常（如尿道下裂、泄殖腔外翻、阴茎或阴蒂缺如）；
- 孕产妇用药史（如合成代谢类固醇、雄激素、辅助生殖用药)，是自然怀孕还是医学助孕；
- 孕期一般健康状况和内分泌状态（如孕产妇多毛症或男性化，包括怀孕期间发生的女性男性化；
- 家族史（如不孕不育、闭经、外生殖器发育异常、隐睾、母亲家系中与雄激素不敏感相关的阴毛和腋毛发育不良、男性乳房发育等）；
- 产前超声检查和基因遗传学检测结果对确定胎儿的性别非常重要，如胎儿的核型（46,XY）和产前超声生殖器女性型不相符的情况提示雄激素不敏感或外生殖器发育不良；
- 绒毛膜和（或）绒毛取样或羊膜穿刺获得的产前资料。
体格检查
- 明显的生殖器模糊（如泄殖腔外翻）；
- 女性生殖器特征明显，但阴蒂增大，阴唇后部融合（如CAH）；
- 男性生殖器特征明显，但有双侧隐睾、尿道下裂或小阴茎；
- 生殖器外观与产前染色体核型诊断不一致。婴幼儿、儿童青少年及青春期体检发现以下异常，提示DSD可能：生殖器性别特征不明确、女孩腹股沟疝、青春期发育延迟或外生殖器表型与抚养性别不一致（如女性青春期阴蒂异常增大）、原发性闭经或女性男性化；
- 男性乳房女性化；
- 男性周期性的严重血尿。
实验室检查
染色体核型及X和Y染色体特异性基因探针检测，确定染色体核型；
血清性激素水平是最基本的评估指标，包括LH、FSH、催乳素、孕酮、睾酮、雌二醇；
肾上腺轴功能评估、睾酮、血孕酮、17-羟孕酮、脱氢表雄酮、雄烯二酮等检测有利于排除肾上腺疾病；
血清抗缪勒管激素（AMH）和抑制素B测定，在"小青春期"性腺评估中也有重要意义。在双侧隐睾患者中，检测不到血清AMH和抑制素B提示睾丸组织缺失。此外AMH检测有助于性腺发育不良和雄激素合成障碍类疾病的鉴别。
血、尿类固醇激素检测，利用液相色谱质谱或气相色谱质谱技术进行检测，有助于类固醇代谢障碍疾病的鉴别诊断，对5α-还原酶2缺乏症具有诊断意义。
促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验用来检查下丘脑-垂体-性腺轴功能、hCG激发试验检查睾丸间质细胞功能；
基因检测。
影像检查
作为DSD检查的一线选择，重点关注腹股沟区或盆腔B超确定子宫及性腺的结构和位置、泌尿系超声检测肾脏及肾上腺结构。超声对腹腔内隐睾检测的准确性有限，但对腹股沟区性腺及缪勒结构的识别较准确。此外，泌尿系造影、生殖道造影以及排泄性膀胱造影不作为一线常规的影像检查，但有时为明确尿道、阴道的解剖结构、定位尿道和阴道在泌尿生殖窦的位置和入口以及是否存在反流，需要进行此项检查。
外科腹腔镜探查
- 常规检查无法探及性腺，高度怀疑腹腔内存在发育异常的性腺，尤其是睾丸，或常规检查不能明确诊断，必须依赖开放手术或腹腔镜探查的其他情况；
- DSD的鉴别诊断必须依赖于性腺组织学检测的情况；
对于无法通过核型和血清检测获得准确诊断，腹腔疑似睾丸组织、卵睾组织，需要对性腺做纵向取样活检的情况。
DSD诊断流程
男性患儿激素治疗
- 小阴茎，给予小阴茎婴儿肌肉注射外源性睾酮，大多数研究支持肌肉注射十一酸睾酮25mg，每月1次，持续3个月，可以促进小阴茎婴儿的外生殖器生长发育。对青春期前期直立排便困难或社会压力负担较大的小阴茎患儿，短期给予每月肌肉注射十一酸睾酮25~50mg，共3个月，也可起到促进阴茎增长的效果。但是，青春期前使用低剂量睾酮必须要谨慎，避免睾酮治疗潜在的诱导骨龄提前或青春期性发育提前的风险，对于青春前期的小阴茎患儿，应该避免在骨龄8岁后注射睾酮。
- 雄激素不敏感综合征，PAIS男性，由于雄激素受体结合亲和力较低，通常需要给予超过同年龄生理水平的睾酮（最高可达5倍生理剂量）才能够对抗雄激素抵抗效应。超高剂量的睾酮转换导致的雌激素增高，可引起男性乳房女性化，必须引起重视，必要时需要加用芳香化酶抑制剂或手术切除乳房。
- 5α-还原酶的缺乏症，大部分5α-还原酶缺乏症的男性患者在青春发育期睾丸功能可以维持正常，不需要睾酮常规替代。对于由于5α-还原酶的缺乏导致的男性化不足或DSD患儿，临床通过给予高剂量睾酮治疗，可以弥补5α-还原酶的功能不足，增加雄激素效应，获得较为满意的临床效果。另外，也可以局部使用2.5%双氢睾酮凝胶，同样可以较好改善男性外生殖器的外观，促进阴茎生长。双氢睾酮比睾酮活性高近6倍，可以更好促进阴茎的快速增长。此外，由于双氢睾酮不能被芳香化，因此它不会促进骨成熟或骨骺线闭合，也不会促进男性乳房发育。
- 低促性腺激素性性腺功能低下，针对低促性腺激素性性腺功能低下患儿的青春期诱导，尚无统一的国际共识，各临床中心使用的治疗方案也不完全相同。通用方案均以间歇性注射重组FSH和LH或hCG为主要治疗手段。诱导起始剂量为hCG 500 IU，每周2次，皮下注射，然后每6个月增加500 IU，直到成人剂量1500 IU，每周2次。达到成人剂量后，可以开始加用重组FSH 150 IU，每周3次，皮下注射，4个月后增加到300 IU，每周3次。治疗过程中需监测血清INH B水平和精液分析，直到精子数量达到10亿/L以上，可以改用雄激素替代治疗。
- 男性青春期发育诱导，男性DSD患者青春期诱导的主要目的是促进男性第二性征发育，促进骨线性生长，改善身高，促进骨矿沉积、改善骨密度以及促进心理健康。男性DSD患者青春期诱导一般从12岁开始，而在身材矮小的青少年中延迟治疗可能会获得更多的身高，强调根据病因个性化治疗。通常使用低剂量睾酮，在2~3年的时间内逐渐增加到成人剂量。肌肉注射、口服或局部给药均可以选择，常用的有丙酸睾酮、十一酸睾酮，起始剂量为每月50mg肌肉注射，每隔6~12个月增加50mg，达到每月250mg的剂量时就可以开始长期使用成人睾酮制剂，维持剂量为每2周200~250mg或每3个月1000mg。也可以口服十一酸睾酮胶丸40mg/d，每6个月后增加40mg/d，最终达成人剂量160~240mg/d。睾酮凝胶和透皮制剂也可以使用，但目前缺乏儿童剂型，成人剂量为5g 1%睾酮凝胶或5 mg睾酮贴剂。雄激素诱导青春期的不良反应主要包括红细胞增多和体重增加，对存在性别焦虑的患者，男性第二性征不可逆也要引起重视。
女性患儿激素治疗
- 女性青春期发育诱导，主要目的是促进女性第二性征发育，促进骨线性生长改善身高，促进骨矿沉积、改善骨密度以及促进心理健康。对由于性激素合成不足、性腺发育不良或性腺切除术而缺乏内源性雌激素的DSD女孩，雌激素替代开始的时间、初始剂量，尚没有广泛的共识。大多研究认为青春期诱导可从11岁开始。雌激素治疗应从低剂量开始，应个体化，并应根据观察到的临床（次要性特征）和骨成熟度缓慢增加。推荐使用天然雌激素口服或透皮吸收均可以，起始剂量17-β雌二醇0.25mg每日1次，口服，每隔6个月增加0.25mg，直到成人剂量每日2mg，或者采用经皮给药模式，初始剂量每24小时3.1~6.2μg，每隔6个月增加3.1~6.2μg,直到成人剂量100μg/24h，一般需要2年时间达到成人剂量。有子宫存在的DSD患儿，当雌激素剂量增加到接近成人水平或出现第一次突破性出血时，必须加用孕激素替代治疗，建立正常的月经周期，使子宫内膜癌的风险尽量降低。方法为每月服用雌激素21d，在第12天或2周末联用孕激素，联用8~10d同时停药，以产生撤退性出血。最好选用天然或接近天然的孕激素，如甲地孕酮、地屈孕酮或微粒化黄体酮。醋酸甲羟孕酮5~10mg每日，或者微粒化的孕酮100~200μg每日，或者地屈孕酮10~20mg每日。治疗过程中注意监控雌激素治疗的相关不良反应，包括肝功能异常、血栓形成及高血压等。天然雌激素相对而言不良反应更少，透皮剂肝脏毒性更低，有条件的情况下推荐使用。
- 雄激素不敏感综合征，导致受影响的个体尽管睾丸分泌雄激素功能正常但却表现为女性性别特征。在高促性腺激素作用下雄激素不敏感综合征患者血清睾酮水平高于雄激素受体正常的男性，同时在芳香化酶作用下血清雌二醇水平远远高于青春期后的男性，虽然低于正常女性，但仍足以诱导女性第二性征和维持女性的体形特征。但由于缺乏雄激素作用以及雌二醇水平相对较低，骨质疏松症的风险较高，因此仍推荐给予补充适量的雌激素，使血清雌二醇水平维持在300~400 pmol/L的范围内较为合适。
- Swyer综合征，患者睾丸决定基因或其蛋白作用过程中所涉及的基因异常，导致睾丸停止发育或形成条索状性腺，不分泌睾酮和AMH。临床表现为第二性征不发育，原发性闭经，促性腺激素水平升高，性激素水平低下，性腺为条索状纤维结缔组织。其外阴为女性，有输卵管、子宫和阴道。身材正常或高大，这可能是由于Y染色体的影响或性激素水平低导致的骨骺闭合延迟所致。由于Swyer综合征患者性腺易肿瘤化，虽多为良性肿瘤，但性腺母细胞瘤可发展为无性细胞瘤，恶性肿瘤风险极大，因此一经诊断，应尽早行性腺切除。由于大多数患者按女性抚养，心理和社会性别均为女性，所以多选择继续维持女性社会性别。
性染色体异常，45,X/46,XY混合型性腺发育不全患者具有典型的类Turner综合征临床特征，如身材矮小、心脏及肾脏畸形，外生殖器可以表现为正常的女性外阴、外生殖器模糊或正常的男性阴茎等。主要治疗为手术切除有肿瘤发生风险的性腺组织，生长激素促进患儿身高增长以及性激素替代治疗。表型为类Turner综合征女性患儿，生长激素开始应用的时机及持续应用时间的选择仍存在很多争议。推荐雌激素诱导青春期的起始年龄为12岁，2年内缓慢增加剂量，使骨骺闭合前身高生长最大化。46,XX/46,XY，嵌合型，卵睾型DSD患者往往同时存在卵巢和睾丸组织，性别的分配主要取决于外生殖器的功能状态。（若按女性抚养，可参照其他女性DSD患者雌激素替代治疗。）
性发育异常的精准诊断，个体化治疗，需要多学科包括儿科内分泌科医生、小儿泌尿外科医生、精神心理及社会工作者等共同合作努力实现。
DSD患儿管理应当以为患儿提供稳定的性别认同，为家庭提供心理、医疗支持，维护患儿潜在的性功能和生育能力，通过合理的激素支持、替代、维护健康的个体形象、体态以及心理行为特征为目标。外科手术干预需根据医疗条件、外科医生的临床经验和每个病例的复杂性，尽量做到个体化治疗。
对DSD的诊治和预后的评估还需要更大样本的前瞻性研究，关于DSD患者成年期心理、性生活以及生育能力等方面的研究也有待广泛深入。
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共识制定专家
（随机排序)
杜敏联、李燕虹、马华梅
（中山大学附属第一医院)
梁立阳
（中山大学孙逸仙纪念医院)
黄永兰
（广州市妇女儿童医疗中心)
熊晖、杨艳玲
（北京大学第一医院)
邱正庆
（北京协和医院)
程昕然
（成都市妇女儿童中心医院)
朱岷
（重庆医科大学附属儿童医院)
罗飞宏
（复旦大学附属儿科医院)
陈瑞敏
（福建医科大学附属福建省福州儿童医院)
陈少科
（广西妇幼保健院)
刘毓
（贵阳市妇幼保健院)
崔岚巍
（哈尔滨医科大学附属第一医院)
梁雁、罗小平
（华中科技大学同济医学院附属同济医院)
杜红伟
（吉林大学第一医院)
杨玉
（江西省儿童医院)
何玺玉
（军事医学科学院附属医院第三〇七医院)
成胜权
（空军军医大学西京医院)
董国庆
（南方医科大学附属深圳妇幼保健院)
王安茹
（南京医科大学第二附属医院)
李堂
（青岛大学附属青岛妇女儿童医院)
李桂梅
（山东省立医院)
宋文惠
（山西省儿童医院)
郭盛、李嫔
（上海交通大学附属儿童医院)
董治亚、王伟
（上海交通大学附属瑞金医院)
顾学范、叶军
（上海交通大学医学院附属新华医院)
辛颖、赵云静
（中国医科大学附属盛京医院)
张知新
（中日友好医院)
李辉
（首都儿科研究所)
巩纯秀、吴迪
（首都医科大学附属北京儿童医院)
杨凡
（四川大学华西第二医院)
陈临琪
（苏州大学附属儿童医院)
孟英韬
（天津市儿童医院)
刘戈力
（天津医科大学总医院)
姚辉
（武汉市儿童医院)
李利
（云南省第一人民医院)
梁黎、王春林
（浙江大学医学院附属第一医院)
傅君芬
（浙江大学医学院附属儿童医院)
王伟
（郑州大学第三附属医院)
卫海燕
（郑州大学附属儿童医院)
徐晨明
（中国福利会国际和平妇幼保健院）
张星星
（中南大学湘雅二医院)
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发表于 2022-9-21 15:24:30