新靶点DDR1：实体肿瘤的“双刃剑”

瀧遊飛航

癌症是全球主要的公共卫生问题，也是人类死亡的第二大原因。与此同时，过去十年全球癌症负担持续上升，死亡率上升20.9%，新发率上升26.3%。实体瘤如能早发现、早治疗，患者可获得良好的预后。然而，不幸的是，大多数肿瘤都是在晚期发现的。由此可见，癌症的治疗仍然是一个巨大的挑战，迫切需要寻找新的治疗方法来弥补目前的治疗困境。

截至目前，肿瘤治疗正处于从传统手术、放疗、化疗、分子靶向治疗、细胞免疫治疗、协同治疗等不断优化创新的新时代。在不断发展的免疫治疗革命性浪潮中，基于免疫细胞的治疗是目前肿瘤治疗中最热门、最前沿的研究领域之一。在这种情况下，寻找一种特异性强、敏感性高的新的实体瘤靶点是细胞免疫治疗优化治疗癌症的关键部分。
DDR结构和正常功能
DDR是在20世纪90年代发现的一种胶原激活RTK，DDR2仅有一种亚型。DDR的分子结构由细胞内激酶结构域、跨膜结构域和细胞外结构域组成。DDR与胶原（细胞外基质中最丰富的蛋白之一）结合，并刺激DDR磷酸化以激活激酶活性。



图1.DDR1和DDR2的结构和亚型

• DDR1在人组织中的表达谱
  

在单细胞水平上，DDR1主要表达在气道上皮细胞-粘膜上，DDR1表达在免疫细胞中不分布。



图2.DDR1在人单细胞中的分布

实体瘤组织由实质和间质组成。其中肿瘤实质主要由组织特异性肿瘤细胞组成。除肿瘤细胞外，组成TME的另一个组分是基质。DDR1与肿瘤细胞的关系包括肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭、细胞间黏附、上皮间质转化、凋亡、能量代谢等，而DDR1与肿瘤微环境的关系包括免疫细胞、间质细胞、血管、淋巴管、胶原等。
在组织形态发生方面，先前的乳腺导管形态发生研究发现，过表达DDR1a和DDR1b的细胞在胶原凝胶中形成较短的小管和较少的分支。除DDR1在乳腺癌发生中的关键作用外，一项研究发现，在胰腺导管腺癌中，与对照组相比，DDR1-/-模型小鼠的腺泡细胞脱落增加，纤维性胶原沉积增加，以维持组织稳态。
在肿瘤细胞生成中，在未分化的人甲状腺癌细胞中评估DDR1对IGF-2/IR-A环和细胞分化的影响，发现DDR1沉默或下调导致IR-A和IGF-2表达显著降低，同时，分化标志物（NIS、Tg、TSH、TPO）升高。相反，DDR1或其激酶失活变体K618A DDR1诱导的变化表明干细胞样表型的低分化和过表达。
在癌细胞增殖方面，DDR1影响癌细胞增殖的信号通路是不同的。近年来新出现的数据表明，DDR1可影响肿瘤细胞的侵袭和迁移能力。
靶向DDR1的药物
DDR1可能是肿瘤免疫治疗的新靶点之一。因此，了解未来以DDR1为靶点的全球药物和抗体的发展现状，对临床治疗具有重要意义。大多数靶向DDR1的药物治疗领域在肿瘤学领域，靶向DDR1的8项全球药物临床试验中有4项是在实体瘤中进行的。这些研究都反映了靶向DDR1的药物和抗体的开发正在加速，这些药物和抗体可能为肿瘤患者带来新的希望。
表1. 针对DDR1的全球药物研发


表2：靶向DDR1的抗体的开发


随着人工智能的飞速发展和深度学习，越来越多的DDR1激酶抑制剂被快速鉴定出来，这将大大促进DDR1激酶抑制剂在实体瘤中发挥更大的作用。此外，之前的一项研究发现抗DDR1单抗可以抑制实体瘤的免疫排斥反应，为肿瘤免疫基质治疗开辟了一条新的途径。
除了上述针对DDR1的药物和抗体外，此前已有大量研究证实CAR-T细胞已经完全改变了血液系统恶性肿瘤的治疗格局，但CAR-T细胞在实体瘤的治疗方面仍面临诸多挑战。其中寻找高特异性的肿瘤抗原是克服上述挑战的策略之一。在此，基于DDR1在实体瘤发生发展中的独特作用以及CAR-T细胞在实体瘤治疗中所面临的挑战，未来我们可以通过释放细胞毒性因子来杀死癌细胞，制备靶向DDR1的CAR-T细胞，而开发靶向DDR1的CAR-T细胞治疗实体瘤将是一项非常有趣且具有挑战性的任务。基于DDR1在肿瘤中的独特作用，很可能发挥强大的抗肿瘤作用。



图：靶向DDR1-CAR-T细胞杀死癌细胞

结论
综上所述，新靶点DDR1是实体肿瘤的“双刃剑”。因其与实体瘤的发病及预后密切相关。此外，随着人工智能和大数据的快速发展，针对DDR1的药物正在迅速被发现，并逐渐走向临床，这可能对实体瘤的治疗产生变革性的影响。因此，我们有理由相信，新靶点DDR1基因将在近期有力地推动实体瘤的治疗。
参考文献：
Tian Y, Bai F, Zhang D. New target DDR1: A "double-edged sword" in solid tumors. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2022 Nov 7;1878(1):188829. doi: 10.1016/j.bbcan.2022.188829. Epub ahead of print. PMID: 36356724
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