近年来,随着癌症基因组学和免疫学的发展,成功建立起了癌症治疗的两大支柱——靶向疗法和免疫疗法。PD-1/PD-L1免疫疗法(immunotherapy)是最成功的肿瘤免疫疗法之一,引领癌症治疗的变革!今天分享一篇2022年12月1日发表在Computational and Structural Biotechnology Journal(IF:6.155)的文章,这篇文章介绍了膀胱癌肿瘤内微环境的情况,并据此建立一个分类器,用于预测膀胱癌患者的预后及其对抗PD-L1免疫疗法的反应。
研究背景
膀胱癌被认为是全球十大最常见的恶性肿瘤之一。虽然这种疾病在早期阶段可以通过手术治愈,但对于转移性疾病的患者来说,几乎没有治疗方案,其五年总生存率仍为15%左右。越来越多的证据表明,肿瘤细胞和肿瘤微环境之间的串扰在肿瘤细胞生长、侵袭和转移中起着关键作用。此外,微环境中的免疫细胞可以发挥抑制肿瘤或促进肿瘤的作用,这将导致不同的临床结果。
膀胱癌组织内的肿瘤浸润性免疫细胞早已被描述。CD8+肿瘤浸润淋巴细胞的存在与肌层浸润性尿路上皮癌患者的改善结果相关,而免疫抑制性调节性T细胞(Tregs)和巨噬细胞的丰度与生存结果差相关。以低Tregs、低CD68+/CD163+巨噬细胞和高CD4+T细胞为特征的肿瘤患者主要对卡介苗(BCG)治疗有良好的预后。此外,膀胱癌是除黑色素瘤外唯一的免疫治疗可带来生存优势的实体恶性肿瘤。美国食品和药物管理局(US FDA)批准的靶向PD-1或PD-L1的免疫治疗药物在转移性膀胱癌患者中表现出长时间的稳定效果。包括膀胱癌在内的许多肿瘤的免疫治疗效果与肿瘤免疫微环境、新抗原、拷贝数变异(CNVs)和肿瘤突变负担相关。
本研究旨在通过全面收集浸润性免疫细胞/免疫反应相关特征,然后探索膀胱癌免疫微环境与癌症基因型之间的相关性,建立一个新的分类指标-膀胱癌免疫预后指数(bladder cancer immune prognostic index, BCIPI)。
膀胱癌的基因组改变与BCIPI亚群的相关性
不同人群携带不同的基因突变,基因突变可能在肿瘤遗传和未来发展中发挥重要作用。BCIPI-L组和BCIPI-H组之间存在明显的突变差异。KDM6A(33 % vs 19 %)、FGFR3(23 % vs 4 %)、GRIA4(7 % vs 1 %)、CASC5(8 % vs 1 %)、ARHGAP35(8 % vs 4 %)和SVEP1(7 % vs 3 %)在BCIPI-L组的突变率明显高于BCIPI-H组,而在TCGA-BLCA队列中,PHLDB2(2 % vs 7 %)、XIRP2(8 % vs 16 %)、INO80(3 % vs 6 %)、DSP(4 % vs 10 %)、CUL9(3 % vs 7 %)和AHNAK(7 % vs 12 %)在BCIPI-H组的突变率明显高于BCIPI-L组(图5A)。BCIPI-H组的患者在ArmDeletion水平上显示出较低的CNV水平(图5B),但在FocalAmp水平上显示出较高的CNV水平(图5C)。作者还发现改变亚组的患者比未改变亚组的患者表现出更好的总生存结果。对于这些突变的基因,作者重点关注FGFR3,其突变导致FGFR3的高表达(图5E)。通过分析BCIPI-H和BCIPI-L亚组之间该基因的复发性突变,发现FGFR3-S249C等位基因的突变率在BCIPI-L组高于BCIPI-H组(12.74 % vs 2.96 %),其次是G370C(2.45 % vs 0 %),然后是Y373C(3.92 % vs 0 %)(图5F),表明这些复发性突变可能影响FGFR3的表达并随后影响肿瘤微环境。这些结果表明,FGFR3畸变可能与膀胱癌的肿瘤微环境有关。
总结
BCIPI与肿瘤浸润免疫细胞/免疫反应、总生存结果和抗PD-L1免疫疗法的相关性表明,该指数是膀胱癌的一个强有力的分类系统。BCIPI-H亚组的患者与不利的预后有关,但推测抗PD-L1免疫疗法的治疗效果更好。这些发现将帮助临床医生促进膀胱癌患者的个性化治疗。 参考文献
Bian Z, Chen J, Liu C, Ge Q, Zhang M, Meng J, Liang C. Landscape of the intratumroal microenvironment in bladder cancer: Implications for prognosis and immunotherapy. Comput Struct Biotechnol J. 2022 Dec 1;21:74-85. doi: 10.1016/j.csbj.2022.11.052 关注相关生信分析思路的小伙伴,可以直接联系生信人 更多热点文章