Nature Cancer | 免疫组合疗法重新编程肿瘤免疫微环境治疗 ...

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原创 图灵基因 图灵基因 2023-01-13 10:11 发表于江苏
收录于合集#前沿分子生物学机制








德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员表示，他们已经证明了一种新的免疫治疗组合，该组合针对T细胞和骨髓抑制细胞（MSC）中的检查点，成功地重新编程了肿瘤免疫微环境（TIME），并显著改善了胰腺癌临床前模型中的抗肿瘤反应。

该团队在小鼠和人类胰腺癌中使用了全面的免疫分析，系统地识别免疫治疗耐药的机制，并研究潜在的治疗靶点。他们发现，中和TIME的几种不同的免疫抑制机制显著提高了实验室模型的存活率，这为胰腺癌提供了一种潜在的治疗选择，胰腺癌是一种致命的、众所周知的无反应癌症。

“这种三联疗法在我们的模型中产生了前所未有的疗效。”通讯作者、医学博士、癌症生物学教授Ronald DePinho表示，“普遍的观点是，胰腺癌不受免疫治疗的影响，但这项临床前研究表明，它可能容易受到正确的联合治疗的影响。此外，这些靶点在人类胰腺癌标本中的存在，提出了一种令人兴奋的可能性，即这种治疗组合有朝一日可以帮助我们的患者。”

DePinho及其同事在《Nature Cancer》上发表了他们的研究，文章题为“Targeting T cell checkpoints 41BB and LAG3 and myeloid cell CXCR1/CXCR2 results in antitumor immunity and durable response in pancreatic cancer”。在他们的论文中，该团队指出，“我们的发现为这种致命疾病提供了一个可检验的假设。”




在美国，胰腺癌是癌症死亡的主要原因之一，部分原因是80%的病例是在晚期被诊断出来的。胰腺癌也被认为是“非免疫原性的”，这意味着它对常用的抗PD-1和抗CTLA-4免疫检查点抑制剂疗法（ICT）没有反应。虽然这在一定程度上是由于TIME中的免疫抑制条件，但这种耐药性背后的机制尚未完全了解。然而，研究人员写道，“一些临床前和早期临床试验已经显示出免疫疗法组合的‘活性信号’，这鼓励了进一步的研究。我们很容易推测，针对免疫抵抗的非冗余机制的合理组合治疗可能会增强ICT在PDAC中的疗效。”




在他们报道的研究中，该团队使用高维免疫分析和单细胞RNA测序来研究各种免疫疗法对TIME的影响。他们发现了在耗尽的T细胞中高度表达的特异性免疫检查点蛋白41BB和LAG。




通过测试针对这些检查点的抗体，研究人员发现，与单独使用每种抗体或与其他检查点抑制剂一起治疗的动物相比，使用41BB激动剂和LAG3拮抗剂联合治疗的模型表现出更慢的肿瘤进展，更高水平的抗肿瘤免疫指标，以及显著提高的存活率。值得注意的是，这些临床前研究忠实地反映了抗PD1或抗CTLA-4治疗缺乏疗效的人类数据。




由于双重治疗组合并没有完全消除已建立的肿瘤，研究人员还检查了重新编程TIME以进一步使肿瘤对免疫治疗敏感的努力。在基线时，TIME含有大量表达CXCR2的髓源性抑制细胞（MDSC），CXCR2是一种与招募免疫抑制细胞相关的蛋白。仅抑制CXCR2可减少MDSC迁移并阻止肿瘤生长，但不能治愈。这促使研究人员考虑针对41BB、LAG3和CXCR2的组合。




正是这种三重组合导致了90%的临床前模型的肿瘤完全消退并改善了总体生存率。在一个更严格的实验室模型中，开发出具有更高治疗抵抗力的多发性自发性肿瘤，该组合在超过20%的病例中实现了肿瘤完全消退。“与抗PD-1和抗CTLA4相比，激动剂41BB和拮抗剂LAG3治疗通过增加具有抗肿瘤作用的T细胞亚群、增加T细胞克隆性和多样化、减少免疫抑制性髓系细胞和增加抗原呈递、以及降低剩余髓系细胞的免疫抑制能力，将TIME重新编程为抗肿瘤免疫。”作者评论道，“在中性粒细胞/粒细胞MDSC上增加靶向CXCR1/2的治疗表明，PDAC中可能存在有效的免疫治疗，但需要中和不同的免疫抑制机制。”




研究人员还证实，这两种治疗靶点存在于人类胰腺癌样本中。他们写道：“……我们发现81%的PDAC患者有表达41BB的T细胞，而93%的PDAC患者有表达LAG3的T细胞。这表明这些靶点可能与相当一部分PDAC患者相关。在这种情况下，值得注意的是，大多数正在进行的PDAC免疫治疗试验采用PD-1和/或CTLA4作为ICT骨干，包括将ICT与CXCR2拮抗剂联合使用的试验。”

DePinho补充道，“这些结果令人鼓舞，特别是考虑到胰腺癌缺乏有效的免疫治疗方案。通过靶向多种阻碍免疫反应的协同机制，我们可以给T细胞一个攻击这些肿瘤的战斗机会。当然，我们仍然需要看看这种组合如何在临床中转化为安全有效的治疗方案，我们邀请其他研究人员在这些结果的基础上进行研究。我们乐观地认为，胰腺癌，以及其他非免疫源性癌症，最终可能变得容易受到联合免疫治疗的影响。”

作者指出，这些特定的免疫疗法目前正在作为单一疗法进行临床试验，这表明有可能将这种三联疗法迅速转化为临床研究。尽管如此，他们承认，“与所有临床前模型系统和人类生物样本相关性一样，需要进行前瞻性临床试验来证实这项工作产生的假设。”

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