不是肿瘤细胞太凶残，而是你的免疫细胞“叛变”了

学而时习

目前的肿瘤治疗领域里，传统的手术和放化疗不可或缺，靶向和免疫治疗也发挥着越来越重要的作用，特别是PD-1抑制剂和肿瘤浸润淋巴细胞TILS等免疫疗法受到越来越多的关注。

免疫疗法针对的是人体的免疫细胞，所以免疫治疗的核心作用于病人的免疫系统，只有激活人体自身免疫系统来对抗癌症，才能实现较好的治疗效果。

肿瘤细胞的一生，是和人体免疫系统斗争的一生。所以，肿瘤细胞会想方设法来逃避免疫细胞的追杀，稍有不甚，免疫细胞就有可能出逃叛变，成为肿瘤细胞的帮凶。

最近一篇刊登在《Nature Immunology》的研究，让我们更深刻地认识到肿瘤免疫治疗的复杂之处，下文中癌度为大家解读。

免疫细胞为何会疲倦并叛变？


这项研究来自匹兹堡大学和UPMC 希尔曼癌症中心，他们发现免疫系统的主要力量——抗癌T细胞，在与癌细胞长期斗争的过程中，会进入一种精疲力竭的状态，无法再发挥抗肿瘤的作用。



人体免疫系统对抗癌症，来源pixabay

人体免疫系统的T细胞可以寻找和杀死异常细胞，比如癌变的细胞或被病毒感染的细胞。最初，这些T细胞一直努力工作，只要发现一个异常细胞，就消灭一个。但是研究者发现，在与癌细胞斗争的过程中，癌细胞不断冒出，T细胞变得很忙，不停地工作都无法彻底清除癌细胞。随着时间的延长，免疫T细胞可能会消极怠工。

这种让免疫细胞叛逃的信号可能来自癌症细胞或病毒，但也可能出现在健康的组织器官中。在一些自身免疫性疾病里也发现了“疲倦并叛变的T细胞”，助纣为虐，免疫系统反过来攻击宿主。

人体的免疫系统是很神奇的，研究者举了另一个例子，在母亲的胎盘里，母亲的免疫系统会适应成长中的胎儿，不去攻击胎儿的细胞。这种情况下，“T细胞疲倦并投诚叛变”就是一件好事。这有助于控制激活的T细胞，避免造成不必要的伤害。

与成长中的胎儿类似，人体的肿瘤也是一个外来之物，免疫系统会被逐渐驯化，进而失效，癌细胞因此逃脱监管。

如何避免衰竭的T细胞叛变？


人体的免疫系统对局部环境的变化很敏感，当疲倦的T细胞进入肿瘤病灶时，不仅自己没法发挥杀死癌细胞的功能，还会改变肿瘤病灶的周围环境，影响附近其他细胞的正常工作，帮助癌细胞逃脱免疫系统的监管，慢慢地成为癌细胞的帮凶。

如果肿瘤是更具有侵袭性的，在肿瘤病灶里会发现很多疲倦的T细胞，它们对免疫系统起到了抑制作用。而那些生长较慢的肿瘤病灶里，疲倦的T细胞数量较少，暂时无法抑制免疫系统的功能。



免疫细胞，来源pixabay

这些疲倦的T细胞出现消极怠工，不能有效地杀死癌细胞，甚至开始抑制人体的免疫系统。能否想办法让它们重新焕发活力，继续对癌细胞大开杀戒呢？

研究者发现，如果肿瘤病灶是低氧环境，这些疲倦的T细胞叛变的可能性就很大。那么，我们可以针对肿瘤病灶的低氧环境进行处理，避免T细胞的过度劳累，改善免疫治疗方法的效果。比如使用药物来靶向肿瘤的脉管系统和新陈代谢，改变肿瘤病灶的微环境，这样可以提升肿瘤对免疫治疗的应答。

通过将抗肿瘤血管生成的靶向药物如贝伐单抗与PD-1抑制剂联合使用，也就是通过调节肿瘤病灶的微环境，来改善肿瘤的免疫治疗效果，这一治疗组合已经在多个类型的肿瘤治疗里应用了，很多患者从中获益。

启示与讨论


这项最新的研究让我们了解到肿瘤微环境的改变对肿瘤治疗的影响，那么，应该注意什么呢？

第一：尽管抗血管生成靶向药物和PD-1抑制剂联合可以改善治疗效果，但这种组合治疗仅仅延长了部分患者的生存期，最终还是会耐药。因此建议在一线治疗时，可以适度搭配放疗、其他局部治疗等。当免疫治疗耐药后，如果中间间隔穿插了其他治疗，改变了免疫抑制的环境，说不定免疫治疗会重新起效。



图片来源，pixabay

第二：低氧环境容易让免疫细胞衰竭并叛变，那么适度运动是否能对改善病人的血液循环起到一定作用呢？在必要的时候给肿瘤病灶做消融或局部处理也能有所帮助。在肝细胞癌里，通过将颈动脉栓塞化疗TACE，与抗血管生成药物和PD-1抑制剂组合，已经显示出更好的治疗效果。其他肿瘤类型是否可以参考？

后期如果有相关的文献报道，癌度会第一时间分享给大家。

癌度，陪您走好抗癌的每一步！

参考文献：
Paolo D. A. Vignali, et al., Tumor hypoxia drives CD39-dependent suppressor 1 function in exhausted T cells limiting antitumor immunity, Nature Immunology (2022).