mRNA新时代：肿瘤疫苗的研发现状、趋势与挑战

金明来

2020年，新冠疫情让mRNA技术脱颖而出，时隔近三年，多款国外国内的新冠疫苗相继获批，新冠疫苗的赛道变得逐渐拥挤。
2022年12月13日，Moderna宣布与默沙东合作的肿瘤疫苗mRNA-4157/V940的2b期试验达主要终点，迎来了mRNA肿瘤疫苗的重大进展，当日股价大涨。
当多个企业还在传染病疫苗的赛道竞争时，有一部分企业已经转向了肿瘤疫苗。
癌症是mRNA技术最早的应用领域之一，但开发肿瘤疫苗比传染病疫苗更加困难，难点之一便是抗原的选择。
但采用mRNA疫苗进行癌症治疗有多项优势：

• 耐受良好：不良事件通常是可控的和短暂的
  
• 无基因组整合：消除了插入性诱变的风险
  
• 非感染性：不使用致病性病毒制剂
  
• 易降解：减少了毒性风险
  
• 诱导更广泛有效的体液和细胞免疫
  
• 生产快速且低成本：基于实验室和无细胞生产
  

mRNA进入人体后，主要通过激活特异性T细胞，进而杀伤肿瘤细胞。



mRNA疫苗作用机制

目前从肿瘤疫苗的布局来看，可谓Moderna、BioNTech和CureVax三分天下。



临床阶段的mRNA肿瘤疫苗管线

此外，国内还有部分企业开始布局，如2022年6月，嘉和生物与艾博生物达成合作，共同进行肿瘤治疗的mRNA药物的探索研究。
未来mRNA肿瘤疫苗可能更趋向于联合疗法和个性化。

• 联合治疗
  

肿瘤疫苗与其他联合疗法联用能够发挥更好的效果，如免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒和细胞疗法，目前三大巨头主要采用的是与PD-1联用的治疗方式。
如BioNTech的BNT111和BNT112正在探究与再生元/赛诺菲的PD-1单抗cemiplimab联用的效果，BNT113正在与K药联用治疗HPV16+实体瘤。
Moderna的两款临床阶段产品均是与k药联用。

• 个性化肿瘤疫苗
  

据WenXie等人2021年9月发表在NatureReview的综述预测，2035年全球mRNA预防性疫苗市场规模将达到120-150亿美元；个性化肿瘤疫苗市场规模约70-100亿美元。
mRNA三巨头之一CureVac没赶上新冠红利，在肿瘤疫苗上不甘示弱，2022年6月，CureVac以3200万欧元收购了荷兰肿瘤免疫疗法公司Frame Cancer Therapeutics，进军个性化肿瘤疫苗，但目前研发还处于临床前阶段。
进展最快的是Moderna，2022年12月13日，其个性化肿瘤疫苗mRNA-4157/V940的2b期试验率先成功达主要终点。
mRNA-4157是与默沙东合作开发的一款个性化癌症疫苗，mRNA能够编码多达34种抗原，通过激活特异性T细胞，杀伤肿瘤细胞。


此次2b期实验是探究mRNA-4157/V940与keytruda联用作为完全切除的III/IV期黑色素瘤患者的辅助治疗。
研究结果显示，与单独使用KEYTRUDA相比，mRNA-4157/V940联合KEYTRUDA的辅助治疗将复发或死亡的风险降低了44%（HR=0.56[95% CI, 0.31-1.08]；单侧p值=0.0266）。
安全性方面，与单独使用Keytruda相似。
2023年1月5日，BioNTech宣布与英国政府达成协议，在2023年底前为多达1万名患者提供个性化肿瘤疗法，包括临床试验和授权治疗。
2022年ASCO年会上，BioNTech公布了新抗原疫苗BNT122联合PD-1(atezolizumab)和化疗治疗胰腺导管腺癌（PDAC）的I期结果
其中1名（1/16）患者出现疫苗相关3级发烧和高血压，50%（8/16）的患者获得新抗原特异性T细胞反应，针对新抗原的T细胞水平从无法检测到，上升到占总T细胞的2.9%。


BNT122是BioNTech的iNeST平台的主要候选药物，该平台是与罗氏集团旗下的基因泰克共同开发，iNeST可表达20种不同新抗原。

• 挑战
  

自1996年首个mRNA肿瘤疫苗的应用研究到现在，mRNA的结构、稳定性及递送方式已经得到了很大的优化，但目前mRNA领域仍然面临免疫原性、疗效及生产技术上的挑战。

目前，识别肿瘤特异性突变并预测个别HLA等位基因对应的新表位仍然是困难的，同时如何简单、稳健、快速和符合GMP工艺生产个性化疫苗也是需要解决的问题。
此外，给药方式决定mRNA的分布和疫苗效力，验证最可行的给药方式也是一大挑战，目前的给药方式包括皮内、皮下、鼻内、结节内、肌肉内、瘤内和静脉注射。但每种方式各有一定的局限性，比较常用的是肌肉注射和静脉注射。
mRNA新时代：肿瘤疫苗的研发现状、趋势与挑战