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肿瘤干细胞标志物:LGR5

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发表于 2023-1-9 08:52:08 | 显示全部楼层 |阅读模式
2022年12月15日,Carina Biotech宣布已提交其治疗实体瘤的LGR5 CAR-T疗法的IND申请,主要是针对晚期结直肠癌患者的1/2a期临床试验。
LGR5又称G蛋白偶联受体49 (GPR49)或G蛋白偶联受体67 (GPR67),是GPCR A类受体蛋白的成员。
人 LGR5 位 于 染 色 体12q22-23,蛋白全长由907个氨基酸残基组成。其中,胞外功能区有17个富含亮氨酸重复序列,N-端和C-端尾部侧翼富含半胱氨酸序列,有4个糖基化位点,以及7个高度保守的α螺旋跨膜区。



LGR5结构[2]

LGR5在人体内分布广泛,大脑、脊髓、乳腺、毛囊、眼睛、生殖器官及胃肠道等都有表达,但在正常组织中局限性表达。研究表明,LGR5在多种肿瘤组织中弥散性表达。
信号通路
LRG5是R-spondin蛋白的受体,当R-spondin结合LGR5时,LGR5与Wnt受体(Frizzled和LRP5/6)协同增强Wnt/β-catenin信号。
其机制为LGR5/R-spondin复合体能够通过结合并内化RNF43和ZNRF3进而促进Wnt信号传导。RNF43和ZNRF3是跨膜E3连接酶,通过泛素化卷曲受体负调控wnt信号。这些酶是Wnt靶标,从细胞表面去除Wnt受体,因此作为一个负反馈循环的一部分来调节Wnt信号输出。



LGR5促进Wnt/β-catenin信号[4]

LGR5与癌症
LGR5是各种癌症干细胞的生物标志物,如腺癌、胶质母细胞瘤、结直肠癌和乳腺癌。
LGR5在各种癌症组织中均被证实上调,如基底细胞癌、肝细胞癌、结直肠肿瘤和卵巢肿瘤
体外研究表明,LGR5 siRNA抑制结肠癌细胞的增殖,抑制集落形成,增强细胞凋亡并使细胞对化疗敏感,而LGR5的诱导则增加了细胞增殖和化疗耐药。LGR5还能通过激活Wnt/β-catenin信号通路促进乳腺癌细胞的癌细胞迁移、肿瘤形成和上皮-间质转化。
另一方面,LGR5已被证明能负向调节Wnt/β-catenin信号。LGR5缺失的小鼠展现了Wnt更高的激活,许多Wnt靶基因包括Axin2、Ascl2和CD44显著上调。此外,在结肠癌细胞系中通过shRNA和siRNA方法沉默LGR5增加了肿瘤细胞的侵袭性、非锚定生长,并增强了异种移植实验中的致瘤性。
LGR5在研情况
目前靶向LGR5的药物不多:


Carina Biotech
LGR5 CAR-T疗法CNA3103是其核心管线,靶向实体瘤晚期结直肠癌,2022年12月15日提交IND。
结肠癌患者中,LGR5+与预后不良有关,而LGR5 CAR-T主要靶向肿瘤干细胞,肿瘤干细胞是肿瘤内的一小部分细胞亚群,具有自我更新、分化为肿瘤的多种细胞类型、启动新肿瘤、抵抗化疗和放疗(导致复发)的能力,靶向干细胞可能会降低肿瘤产生新细胞的能力,从而持久抑制肿瘤并防止结直肠癌患者中常见的复发。
临床前研究中,CNA3103单次给药后肿瘤完全消退,无肿瘤复发
Carina拥有其专有的趋化因子受体平台,旨在改善含有CAR的细胞对实体癌的接触和浸润,从而产生更有效和特异的癌症杀伤力,减少脱靶效应。




Carina还拥有一个完全集成的专有制造工艺,既缩短了制造时间,又提高了CAR-T细胞的质量,能够向患者提供强大的 "连续杀伤 "CAR-T细胞。


Merus
Petosemtamab是一种ADCC增强的LGR5/EGFR双抗,通过其Biclonics双抗平台开发,旨在既阻断癌细胞的生长和生存途径,又使免疫效应细胞参与进来,直接杀死癌细胞。


在临床前模型中,petosemtamab在多个体内模型中表现出肿瘤消退或生长抑制,既阻断了EGFR信号传导,又触发了LGR5+癌症细胞的EGFR降解。


Merus开发了其独有的Multiclonics疗法平台,包括Biclonics双抗平台和Triclonics三抗平台。


Multiclonics疗法能够保留天然人类全长IgG抗体的稳定性、长半衰期和低免疫原性


肿瘤干细胞标志物:LGR5
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