迈向前沿|Science: 肿瘤中的三级淋巴结构

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引言

三级淋巴结构(TLSs)，又名第三淋巴样器官或异位淋巴样结构，是非生理条件下非淋巴组织中后天产生的有组织的免疫细胞聚集体，一般出现于自身免疫性疾病、慢性感染、癌症所致的慢性炎症组织中。除了少数特殊情况以外，若肿瘤中出现TLSs，一般都意味着免疫治疗后的预后和临床结果更好。但是，癌症中TLS形成的驱动因素以及TLS对肿瘤内免疫反应的作用仍然未研究清楚，因此本文针对这些问题进行全面综述。
背景

从解剖学的角度而言，TLSs与次级淋巴器官(SLOs)相似。因此，最初的研究者认为二者的形成的诱导因素相同。然而，诱导二者形成的细胞池和信号并不完全相同。例如：一些研究表明，肿瘤特异性T细胞免疫和B细胞免疫可能诱导一些细胞因子，这些细胞因子可驱动TLS形成并有助于TLS维持。而且不同的驱动因素也可能导致不同的TLS状态。
在炎症组织部位，TLSs与SLO的功能可能一致。现有证据表明，与SLO相似，TLSs确实也能强化肿瘤特异性免疫反应，但作用机制并不清楚。与之不同的是，TLSs在肿瘤微环境触发的免疫反应的性质可能不同。具体来说，由于TLSs没有包膜，其中的免疫细胞似乎是直接暴露于炎症微环境的大分子中，因此所导致的肿瘤内免疫反应的性质并不一样。最后，最近的研究表明TLSs在免疫检查点封闭的临床反应中具有积极作用，因此其有望成为有价值的治疗靶点。不过，这种策略可能使身体其它部位的淋巴组织形成异位。
目前，在许多癌症类型中发现了TLSs。不过不同的研究中用于定义和表征TLSs的标记往往并不相同，所以很难在不同的癌症类型间比较TLS的预后价值和评估其异质性。若能开发出检测TLS数量和组成的标准化方法，或许可以进一步揭示其在不同疾病模型中的预后价值。若能开发出基于细胞组成、位置、成熟度和功能等方面的更加系统化的表征方法，或许可以辨别不同的TLS状态。与癌症中的T细胞状态鉴定相似，鉴定TLS的状态或可有助于寻找提高其预后价值的方法。最后，若可以更好地了解TLS的功能及其自身免疫毒性，将有助于提高其在治疗靶点设计方面应用价值。
研究表明，肿瘤病灶中更好的预后效果与一些免疫细胞的浸润相关。而且，通过强化肿瘤特异性T细胞的反应性、注射体外扩增的瘤内T淋巴细胞（TILs）或阻断T细胞上的免疫检查点分子等方法，已在肿瘤治疗方面取得一些成功，这表明可以通过T细胞免疫调节癌症的发展。此外，还可通过阻断免疫检查点增加肿瘤浸润免疫细胞的反应强度。以往，研究者主张对肿瘤病灶中的免疫浸润进行常规评估。但是，越来越多的研究表明，相较于这些常规评估，分析免疫细胞的定位和肿瘤-免疫细胞的相互作用能够获得更多有价值的信息。
根据T细胞在肿瘤边界或肿瘤实体中的位置对其进行简单的检测可知，T细胞在肿瘤实质中的浸润确实与良好的临床结果有关。目前猜测，可能是由于这些含有T细胞浸润的肿瘤招募T细胞的能力更强，或者其它种类的癌症中组织对T细胞的排斥作用更强。肿瘤内免疫浸润的聚集形式也与临床结果有一定的关联性。分析乳腺癌的免疫浸润发现，具有免疫浸润的肿瘤可能具有不同的空间分布，即所谓混合和分隔组织。而且，由免疫细胞群和癌细胞群的物理分离所形成的分隔化组织可能提高生存率，而TIL密度则与生存率无关。近期的研究结果表明，肿瘤中的免疫浸润和TLSs都有重要意义。未来几年，应该进一步探究癌症中TLS形成的分子学机制、癌症相关的TLS类型以及它们对肿瘤特异性免疫的产生和维持的影响。
肿瘤中免疫浸润的组成和组织结构

TLSs有一个被CD3+T细胞包围CD20+B细胞形成的区域，类似于次级淋巴器官(SLOs)中的淋巴滤泡，这是TLSs的一个重要特征。TLSs的具体组成可能不同，但通常情况下T细胞群中的主要亚群为CD4+T滤泡辅助细胞(TFH)，也存在CD8+细胞毒性T细胞、CD4+ T辅助1(TH1) 细胞和调节T细胞(treg)。TLSs相关的免疫细胞大部分由B细胞和T细胞群组成，或由不同的树突状细胞群构成。例如：来自于间充质的CD21+滤泡树突状细胞(FDC) 在SLOs生发中心记忆B细胞的选择中起着关键作用。CD83+成熟DC主要定位于T细胞区，在一些研究中也被称为树突状细胞溶酶体相关膜蛋白(DC-LAMP+)DC。滤泡包含一些分散的CD68+巨噬细胞，用于清除凋亡细胞，这与其在SLOs中的作用相似。类似于SLOs中的滤泡网状细胞 (FRC) 所形成的基质网络，也有一些致密的基质网络将TLSs锚定在慢性炎症组织部位。最后，外周淋巴结地址素 (PNAd) 阳性的高内皮小静脉（HEV）为TLSs提供了特殊的脉管系统，介导淋巴细胞募集。最近在癌症中发现了另外一种免疫浸润结构。具体来说，肾细胞癌中的免疫或抗原提呈细胞域（APC）每10000平方微米有超过5个MHC II+细胞，这些APC密集区域包含肿瘤反应性干细胞样CD8+T细胞。在小鼠模型中，肿瘤反应性干细胞样CD8+T细胞是持久免疫治疗的关键调节因子。值得注意的是，APC域的缺失与肿瘤进展相关，可能在肿瘤控制中发挥关键作用。虽然与APC不同，但TLS由更大的有组织的聚集物组成，且其中密集地填充着B和T淋巴细胞。目前尚不清楚APC域是否与TLS形成的早期有关。
TLS形成的驱动因素

SLOs包括淋巴结、脾脏、扁桃体、派尔氏结和粘膜相关的淋巴组织，位于全身各处。如此广泛的分布使得其可以从不同组织中提取抗原，促进诱导适应性免疫反应。在持续的慢性炎症状态下，在淋巴结外产生淋巴组织，最终在器官部位形成TLSs。为了更好地理解TLSs的发展，本文对比了胚胎发生过程中TLSs和SLOs的形成过程。
SLOs（特别是淋巴结和派尔氏结斑块）的播种和组织形成是造血细胞和非淋巴样基质细胞之间的相互作用过程中的一系列高度有序事件的结果，且细胞因子、趋化因子、粘附分子和生存因子也发挥了关键作用。SLO的形成于胚胎发生的早期，开始于造血淋巴组织诱导(LTi) 细胞定植于淋巴结。LTi细胞是从胎儿肝脏前体分化形成的CD4+ CD3−CD45+先天性淋巴样细胞，其特征是可以表达RORγt和Id2转录因子。LTi细胞聚集后，便启动了SLO形成的初始步骤，这个过程是依赖于肿瘤坏死因子(TNF)家族成员。在一定程度上，淋巴素α1β2（LTα1β2）和TNF具有重要作用，在LTi细胞或LTα1β2缺失的情况下通常不能形成淋巴结和Peyer斑块。LTα1β2和TNF与间充质淋巴组织组织者(LTo) 细胞中表达的受体LTβR和TNFR1结合，从而促进血管细胞粘附分子1(VCAM1)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、粘膜地址素细胞粘附分子1(MAdCAM1)、PNAd等粘附分子的表达，以及CC-趋化因子配体19(CCL19)、CCL21、CXC趋化因子配体13(CXCL13)等一系列淋巴或稳态趋化因子的产生。这些分子共同诱导免疫细胞到淋巴域的募集和HEV的血管化。最后，通过稳态趋化因子的分离表达实现新生淋巴滤泡的分隔化。例如：CCL19+和/或CCL21+  FRCs和CXCL13+ FDCs指导表达CCR7和CXCR5受体的淋巴细胞的分布，从而形成T细胞和B细胞区。值得注意的是，淋巴趋化因子的分泌也会诱导一个正反馈闭环，这对维持淋巴域至关重要。
TLSs和SLOs在解剖学上有明显的相似之处，但大多数组织中TLSs没有包膜。TLSs包膜的缺失使其细胞组分可以直接进入周围组织，从而可能使驻留在TLSs中的免疫细胞直接暴露于炎症微环境的大分子。最初认为TLSs和SLOs的形成是由相同的分子机制诱导的，但至少有一部分涉及TLSs形成的细胞的组成是与SLOs不同的。而且驱动TLS生成的关键因素仍有待研究。此外，有研究表明许多TLSs的分子诱导物是独立于淋巴毒素信号通路的。重要的是，引起TLS形成的细胞和分子机制大多是在自身免疫性疾病和慢性感染的模型中获得的，因此只能算得上是关于肿瘤组织中TLS形成的假说。
目前为止，尚不清楚TLSs的上游启动信号是否需要LTi细胞，或者局部积累的免疫细胞是否可以替代LTi细胞。TH17细胞、固有淋巴细胞-3(ILC3) 等免疫细胞群都与经典的LTi细胞共享RORγt转录因子，而效应CD8+ T细胞、自然杀伤细胞、B细胞和M1极化的巨噬细胞均可能替代小鼠和人类同种异体排斥反应、自身免疫、慢性炎症或癌症中的LTi。值得注意的是，与SLO形成机制不同的是，诱导TLS的机制并不总是依赖于淋巴素，例如：在微生物的刺激下，T细胞产生的白细胞介素-17（IL-17) 可以诱导小鼠基质细胞表达CXCL13和CCL19，从而促进支气管相关淋巴组织(iBALT) 的形成。其中， iBALT是肺组织中形成的一种TLS。同样，LTα−/−的小鼠中也可形成淋巴样聚集物。但是，这些淋巴聚集物中的T和B细胞区没有间隔，且缺乏HEV。因此，通常认为这是不正常的TLSs。
与上述情况相似，除了可能替代LTi细胞外，某些局部基质和免疫细胞群也可以替代LTo细胞的功能。例如：通过研究类风湿性关节炎患者的滑膜成纤维细胞可知，淋巴素和TNF信号通路可以诱导组织内成纤维细胞产生CXCL13、CCL19、CCL21等淋巴趋化因子和BAFF、IL-7、April等生存因素。在B16-OVA黑色素瘤模型中，与瘤内癌相关的成纤维细胞群也可以作为LTo细胞诱导形成TLS。同样，脂肪细胞和血管平滑肌细胞分泌的趋化因子可以在克罗恩病患者肠系膜脂肪组织和动脉粥样硬化血栓性动脉中诱导形成TLS。关于不同的SLO相关趋化因子在TLS形成中的作用，也已有一些发现。例如：小鼠模型中组织特异性表达的CXCL13、CCL21、CCL19、CXCL12等趋化因子可以诱导胰腺局部形成TLS，这表明这些下游趋化因子在SLOs和TLSs的形成过中都很重要。值得注意的是，每种趋化因子都能够独立诱导TLSs，但单独存在时诱导形成的TLSs的结构特征可能有细微差别。如果位于炎症肿瘤中的细胞能够以不依赖于淋巴素和肿瘤坏死因子的方式产生上述任何一种趋化因子，则基本不需要LTi细胞便可以形成TLS。并且许多瘤内的T细胞亚群都可表达CXCL13，包括：乳腺癌中的TFH细胞、NSCLC中的程序性细胞死亡-1(PD-1)+CD8+T细胞、卵巢癌中的巨噬细胞和B细胞以及三阴性乳腺癌中的成纤维细胞。这些研究表明，免疫细胞和基质细胞可能具有LTo细胞的功能，并有助于TLS的形成和/或维持。与LTi和LTo细胞邻近的HEVs可以通过血管地址素的表达调节淋巴细胞的浸润,并能调控招募淋巴细胞的类型，因此其在TLS的形成中也发挥重要的作用。
为了探究局部组织环境对TLS组成的影响，有研究者用不同细胞因子和趋化因子的转基因表达小鼠模型进行了研究。结果发现，不同的细胞因子和趋化因子可诱导具有不同特征的TLS。例如: 组织特异性表达CXCL13，能够诱导形成可聚集B细胞但缺乏FDC互作的TLS；TNF和CXCL12诱导的小淋巴细胞浸润主要由B细胞组成，其中T细胞和DC的数量很少；CCR7配体CCL19和CCL21可以诱导类似的细胞聚集，但CCL21诱导的TLS结构都更大、更加组织有序。
不同类癌症中的TLS成分也存在差异，例如,NSCLC中的TLSs为LAMP+DCs，但这种TLSs在其它癌症很少见；TFH细胞大多出现在乳腺癌的TLSs中，最近也有研究发现肉瘤的TLSs中也存在TFH。然而，许多研究中用于检测TLS成分的标记物并不一致，而大规模分析中却使用相同的参数。因此目前为止仍然缺乏可以严格评估不同癌症中TLS异质性的方法。一些证据表明，TLS的成熟程度不同也会在一定程度上导致异质性。由于TLSs与SLOs结构相似，在NSCLC、肝细胞癌(HCC)和CRC中类比SLOs定义了TLS的三个成熟阶段。结构最松散的阶段由密集的淋巴细胞聚集而成，该阶段还未出现FDC和TLS的典型特征（分隔的T、B细胞区）。初级滤泡样TLSs含有FDC,但缺乏GC反应。完全成熟的次生滤泡样TLSs的GCs反应活跃，这可能意味着TLSs已具备了完整的功能。
一些肿瘤中可以形成不同类的TLS，但一些肿瘤中甚至不支持形成TLS。这可能是由于肿瘤之间的区别所致，因此非常有必要了解肿瘤在什么样的微环境下支持TLS的形成。TLSs通常出现在慢性炎症的部位，一些研究表明TLSs的形成与这些部位的B、T细胞的抗原识别有关。例如：在SLOs中，GC的形成对高亲和力、长寿命的浆细胞和记忆B细胞的产生过程至关重要。具体而言，抗原驱动B细胞和TFH细胞相互作用，进而调节SLOs中GC的形成过程。TLSs也可以形成GC，这表明在这些结构中也发生了类似的抗原识别过程。对人黑色素瘤、转移性卵巢癌、原发性乳腺癌、胃癌和食管癌的TLSs进行显微切片，可以观察到B细胞克隆扩增、体细胞高频突变和免疫球蛋白同型转换，这表明局部抗原驱动了B细胞反应。而且，TLSs的形成同样与抗原特异性T细胞反应有关。
具体来说，在非小细胞肺癌中，TLSs的数量与CD8+和CD4+T细胞中的优势克隆相关。人肺癌中的肿瘤反应性主要与功能失调的PD-1highCD8+单克隆T细胞亚群相关，且这些PD-1highT细胞主要存在于在TLS中，这表明肿瘤特异性T细胞反应主要发生在TLS。这些数据表明，持续的抗原识别以及TLS中的特异性抗原识别细胞可以产生诱导和维持TLS的因子。
目前，虽然已经鉴定出了许多在肿瘤微环境中与TLS形成相关的因素，但少有研究可以证明局部环境中哪些因子利于TLS形成，哪些因子不利于TLS形成。研究发现，在某些肿瘤微环境中缺乏抗原等TLS形成的必要驱动因素，使得TLS的形成明显受到抑制，这种环境即所谓 “不充分的组织环境”。
TLSs对抗肿瘤特异免疫反应的调控

基于TLSs和SLOs在解剖学上的相似性，研究者认为TLSs与SLOs具有完全相同的功能。SLOs（尤其是淋巴结）提供一个特殊的环境，使来自组织的抗原提呈APC和来自血液的初始淋巴细胞接触，并提高细胞与细胞之间的接触概率，从而促进适应性免疫反应的产生。越来越多的证据表明，TLSs也可以产生和增强适应性免疫反应。在TLSs中，B细胞的一个主要效应功能是产生与疾病相关的抗体，后者可以与表达抗原的APC细胞结合，进而介导调理补体介导的裂解或抗体依赖的细胞毒性作用。TLSs中GC的形成与血清中自身抗体浓度、疾病严重程度以及几种自身免疫性疾病相关的器官功能下降相关，这表明TLSs有可能导致疾病发展。与之相似，与黑色素瘤中的其它肿瘤驻留T细胞相比，TLSs中的T细胞激活标志物的表达水平也得到了提高。目前，并不清楚TLSs到底是主要通过再激活或重塑效应T细胞还是通过支持初始T细胞的启动来发挥作用的。有研究报道，在TLS形成的早期阶段会招募效应T细胞，这在一定程度上反映了效应T细胞在TLS生成中的作用。但是，也发现非肥胖糖尿病的小鼠胰岛中的TLSs会招募初始T细胞。值得注意的是，这些初始T细胞细胞确实会进行原位增殖，这与局部启动反应一致。同样，在发炎的中枢神经系统中，TLSs也参与了启动T细胞对内源性髓磷脂肽的局部自身免疫反应。缺乏淋巴结的LTα缺陷小鼠模型中，TLS可以在没有SLO的情况下诱导T、B细胞反应。这些研究表明，TLS可以原位复制SLO的功能。既然SLOs是产生有效的抗原特异性适应性免疫反应的位置，为什么在炎症组织中需要重新产生淋巴组织呢？目前还无法得知TLSs的具体功能。不过，一些模型研究证明，在慢性炎症、感染或癌症部位产生TLSs可能有一些积极作用：
（i）速度：
T和B细胞群体的局部启动绕过了DC和淋巴细胞进出SLOs的过程，所以可能会产生更快的免疫反应。
（ii）效率：
局部淋巴区域的产生可能会增加疾病相关抗原和淋巴细胞接触的概率，从而诱导更强烈或更广泛的免疫反应。
（iii）控制：
拥有与炎症组织部位直接接触的淋巴区域，可能可以提供更多的机会来监控免疫反应。
（iv）生存：
在一些TLSs中存在大量功能失调的PD-1highCD8+T细胞，这是一种与肿瘤反应相关的表型。在一些模型中TLSs不仅对诱导免疫反应很重要，对维持免疫反应也很重要。TLSs相关的成纤维细胞和其它细胞亚群所分泌的细胞因子能够维持TLSs中淋巴细胞的稳态，也能使肿瘤反应性T细胞长期存在于肿瘤部位。



图1 TLSs对抗肿瘤免疫的作用

TLSs的预后和预测价值

TLSs与许多癌症的良好预后相关，且其预后价值通常与肿瘤的TNM（T代表原发灶；N代表淋巴结；M代表远端转移）分期无关。而且，现已证明TLSs密度及其组成细胞TFH细胞、滤泡B细胞、DC-LAMP+成熟DC、HEV等与许多肿瘤的存活率相关。此外，与TLSs相关的多个基因表达特征也具有良好的预后价值，包括：卵巢癌中的浆细胞特征，头颈部鳞状细胞癌中的TFH特征，以及在黑色素瘤、CRC和乳腺癌中与淋巴趋化因子相关的CCL5、CXCL9、CXCL10和CXCL13等各种基因特征。在肿瘤中，TLSs的出现常伴随着免疫浸润的全面增加。最后，与单独CD8+T细胞浸润相比，若同时存在TLSs和活跃的瘤内CD8+T细胞浸润则预后效果更好，这也表明含有TLSs的肿瘤中会产生更好的免疫反应。TLS的成熟状态和其位置异质性会影响其预后价值。例如：与发生淋巴样聚集的患者相比，在HCC或CRC 的TLSs中发生原发性或继发性滤泡样分化的患者的复发风险更低。TLS位置方面，大多数肿瘤的TLSs存在于肿瘤周围，但在HCC、生殖细胞肿瘤和肾细胞癌的肺转移中发现了瘤内TLSs。在HCC中，与瘤内TLSs相比，瘤周TLSs常伴随着更高的癌症复发风险和不良的预后效果。然而，在大多数癌症中，TLSs的瘤周或瘤内位置与预后之间并无明确联系。尽管在大多数癌症类型中TLSs与良好的预后有关，但在有一些癌症中TLSs却与肿瘤发生和进展相关。许多可能的免疫抑制机制可以解释这一现象：首先，在小鼠肺腺癌模型中，主要的TLSs中的T regs缺失可以更好地控制肿瘤，表明TLSs相关的T regs可能会抑制内源性抗肿瘤T细胞反应；其次,TLSs中的B细胞除了作为肿瘤特异性抗体的生产者之外，也可能抑制肿瘤特异性免疫。此外,基于产生的同型抗体和免疫细胞类型，肿瘤特异性抗体可能也可以通过抑制性Fc受体来抑制肿瘤特异性免疫反应；最后，有研究者观察到HCC祖细胞在形成肝癌和转移前首先出现于TLSs中，这表明TLSs也可能是提供了促进恶性细胞转化和生长的微环境。最近的一些研究也发现，TLSs在ICB治疗的中具有重要的预测价值。具体来说，在黑色素瘤、肾细胞癌、软组织肉瘤和尿路上皮癌的预处理活检中发现，在采用PD-1或PD-1联合CTLA-4 进行ICB治疗后，肿瘤部位会出现TLSs和活跃的B细胞浸润。类似地，在黑色素瘤ICB应答者的活检中也富集了许多TLSs组分，包括记忆样B细胞和浆母细胞样细胞。此外，在晚期NSCLC中，通过TLSs中功能失调的PD-1highCD8+T细胞可以预测阻断PD-1治疗的反应性。在小鼠模型中，TLSs联合疗法能够使肿瘤对ICB敏感，并导致效应和记忆T细胞的产生。这表明，TLSs可能直接促进ICB反应，或者可以塑造有利于ICB的肿瘤微环境。肿瘤活检分析结果表明，ICB治疗不仅能够促进TLSs的形成，还可增强TLSs的功能。
TLSs的治疗性诱导策略

在许多情况下，TLSs与疾病转归之间有很强的关联性，因此诱导TLSs有望能成为一种有效的治疗策略。现以通过小鼠模型研究证明，借助组织特异性表达TLS相关的细胞因子和淋巴毒素、TNFα、LIGHT、CXCL13、CCL21、CCL19、CXCL12等趋化因子来诱导局部TLS是可行的。此外，在乳腺癌和神经内分泌胰腺癌的小鼠模型中发现，可以诱导形成TLSs，进而控制肿瘤发展。将PD-L1阻断与抗血管生成治疗相结合，可以使肿瘤血管转变为HEVs，随后形成TLS，进而促进CD8+T细胞活化，最终杀伤肿瘤。在人类癌症中，也发现了ICB以外的TLS诱导方法（图2），例如：在高级别宫颈上皮内瘤变（CIN2/3）的患者中，接种人乳头瘤病毒癌蛋白疫苗后，可以在消退的病变中观察到TLS的形成和TLSs的克隆扩增。同样，在绝大多数患者中，接种辐照的异体GMCSF-胰腺肿瘤疫苗（GVAX）和环磷酰胺后，也可诱导TLS的形成。在NSCLC和肝母细胞瘤，辅助化疗后也成功诱导形成TLSs。需要着重考虑的是，虽然有可能通过诱导或增强TLS功能控制肿瘤，但这种方法可能会增强其它组织部位的自身反应性T、B细胞的功能，从而导致自身免疫反应。自身免疫反应是ICB后的主要副作用，其免疫相关不良事件类似于自身免疫疾病中经常出现的炎症过程，包括关节炎、肌炎、甲状腺炎、血管炎和结肠炎。研究发现，TLS可能导致许多自身免疫性疾病的局部炎症反应，提高TLS数量或增强TLS功能也可能增加ICB诱导的自身免疫性毒性。因此，需要仔细评估这些治疗方法存在的风险。



图2 抗肿瘤治疗对TLSs的潜在影响

总结

最近的研究证明，TLSs在癌症的预后和预测方面具有重要价值。这些结构有望应用于抗肿瘤免疫治疗，越多越多的科学家对其产生了浓厚的研究兴趣。
现有证据表明，TLSs确实有助于增强肿瘤特异性免疫反应。然而，目前尚不清楚到底是TLSs增强了SLOs中产生的T细胞反应还是TLSs产生了新的T和B细胞反应。肿瘤部位的TLSs通过不同的局部组织因子产生不同性质的免疫反应，然而目前还缺乏直接证据证明TLSs中可形成或增强免疫反应。
虽然在许多癌症中TLSs的预后价值是毋庸置疑的，但为了将其在生物标志物方面的价值最大化，未来仍需要采用统一的标志物来定义和表征TLSs。此外，还需要开发更多基于细胞组成、位置、成熟度、功能等方面的表征手段，更加全面地标准TLS和定义“TLS状态谱”（图3）。
更加清晰地从分子层面定义TLS状态可以提高在预后和预测标记方面的应用价值，全面深入地理解TLS的功能和潜在的自身免疫毒性将有助于更加客观地评估其作为治疗靶点的价值。



图3 TLSs状态的定义

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