Cancer Cell | 免疫疗法如何突破肿瘤的细胞外基质屏障

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原创 图灵基因 图灵基因 2023-01-03 10:11 发表于江苏
收录于合集#前沿分子生物学机制








威尔康奈尔医学院的研究人员进行的一项临床前研究表明，一种实验性抗癌疗法有望成为侵袭性、扩散型结直肠癌的潜在治疗方法。由Maria Diaz-Meco博士和Jorge Moscat博士领导的研究人员，他们都是威尔康奈尔医学院肿瘤学病理学的Homer T. Hirst III教授，他们证明了一种称为透明质酸的分子的积累是形成间充质性结直肠癌（mCRC）肿瘤的关键步骤，并演示了如何使用靶向并分解透明质酸的实验性聚乙二醇化透明质酸酶疗法（PEGPH20）在小鼠中缩小了mCRC样肿瘤。

“我们已经揭示了导致这种侵袭性结直肠癌的关键机制之一，我们正在为那些目前几乎没有选择的患者提出一种潜在的治疗方法。”病理学和实验室医学系细胞和癌症病理生物学副主任、威尔康奈尔医学院Sandra and Edward Meyer癌症中心成员Moscat说。“我们的发现对预防这类结直肠癌也有重要意义。”Meyer癌症中心成员Diaz-Meco补充道。

科学家们在《Cancer Cell》杂志上发表了一篇题为“Hyaluronan driven by epithelial aPKC deficiency remodels the microenvironment and creates a therapeutic vulnerability in mesenchymal colorectal cancer”的论文，报告了他们的研究。




间质性结直肠癌约占所有结直肠癌的三分之一。靶向免疫疗法对这种类型的癌症无效，因为肿瘤内部的环境会阻止免疫细胞将肿瘤细胞杀死。作者写道：“尽管全身治疗有所改善，但这种转移性疾病的5年生存率只有12%-14%，令人沮丧。”




该团队先前的一项研究表明，PKCz和PKCi两种酶水平降低的患者更有可能发展为mCRC肿瘤，预后更差。当编码这些酶的基因在小鼠体内被关闭时，这些动物就会发展成mCRC样肿瘤。正如作者所指出的，“……我们最近报道了低水平的非典型蛋白激酶Cs（aPKCs；PKCζ和PKCλ/ι）是间质性CRC（mCRC）的起始和进展，以及对ICB的抵抗力的驱动因素。”Moscat补充道，“这两种酶是守门人。当它们丢失时，就会立即开始肿瘤的形成。”




该团队使用动物模型和对肿瘤的单细胞分析，包括病理学和实验室医学博士后助理Anxo Martinez Ordonåez博士和病理学和实验医学研究助理教授Angeles Duran博士在内的共同第一作者表明，这个过程的第一步是糖胺聚糖透明质酸的积累，这在肿瘤形成之前就开始了。透明质酸会吸引称为成纤维细胞的结缔组织细胞。Moscat说，这些细胞促进了最具攻击性的肿瘤细胞的发育，并阻断了免疫系统杀死肿瘤细胞的能力。

事实上，该团队指出，几个实验室正在研究针对肿瘤微环境（TME）细胞外基质不同分子的抗癌策略，如胶原蛋白和透明质酸，而不是细胞成分。“这种方法背后的基本原理是，减少据称可以保护肿瘤的细胞外基质屏障，可以更好地获得化疗药物和ICB（免疫检查点阻断）治疗。”

研究人员的研究表明，使用透明质酸酶治疗患有mCRC样肿瘤的小鼠可以缩小动物的肿瘤，并使免疫细胞能够攻击肿瘤细胞。将抗PD-L1和抗CTLA-4抗体免疫疗法与透明质酸酶相结合，实际上根除了小鼠体内已扩散到肝脏的mCRC肿瘤。“我们证明，临床剂量的透明质酸酶在体内降解HA会损害mCRC肿瘤发生和肝转移，并通过促进B和CD8+T细胞的募集（包括一部分具有固定记忆特征的细胞）和阻断免疫抑制，来实现免疫检查点阻断治疗。”

Diaz Meco解释并补充道，这一结果特别令人兴奋，因为肝转移在mCRC患者中很常见，治疗起来很有挑战性。“透明质酸酶使肿瘤对免疫治疗敏感。”该团队还确定了可能有助于确定哪些mCRC患者会受益于透明质酸酶治疗的生物标志物。他们写道：“两个mCRC小鼠模型提供的证据表明，低aPKC/ ha阳性的mCRC患者将受益于基于pegph20的治疗。”

研究人员正在与临床合作伙伴合作，开展透明质酸酶治疗mCRC的人体试验。先前对透明质酸酶作为胰腺癌（胰腺导管腺癌，PDAC）潜在治疗方法的临床评估表明，该药物安全且副作用可控，但未发现其对胰腺癌有效。Diaz-Meco表示，预计mCRC患者会有更好的反应，因为与胰腺癌不同的是，这些肿瘤具有免疫细胞，这些细胞虽然被排除在肿瘤核心之外，但仍存在于其周围，并随时准备被激活。

“与mCRC的积极疗效相比，PEGPH20单药治疗PDAC缺乏疗效的可能原因在于这两种肿瘤的TME之间的差异。”该团队推断，“因此，已知PDAC肿瘤是免疫缺失的，其特征是肿瘤的实质或间质中缺乏T细胞……相反，aPKC CRC肿瘤是免疫排斥的，因此，其特征是存在大量的免疫细胞，这些免疫细胞不穿透这些肿瘤的实质，而是保留在肿瘤上皮周围的间质中。”

此外，该团队计划在mCRC患者中测试的剂量与临床前研究中使用的剂量相当。Moscat解释说，胰腺癌的临床前研究使用了更高剂量的药物，这对于人体PDAC试验来说是不可行的。“……需要强调的是，PDAC临床试验中使用的PEGPH20的剂量比PDAC临床前模型中使用的剂量低约400倍，这表明要在PDAC患者中实现临床反应，需要更高的透明质酸酶剂量，但由于毒性，这是不可行的。”该团队继续说道，“与此形成鲜明对比的是，我们在这里表明，mCRC对临床剂量的PEGPH20（0.0375 mg/kg）完全敏感，这强烈表明，也许PDAC不是用PEGPH20治疗的正确类型的肿瘤，而mCRC患者的反应会更好。”

研究人员同时也在寻找防止mCRC发生或扩散的方法。他们希望了解在癌症发病之前，守护酶是如何丢失的，以及他们是否能找到阻止透明质酸产生的治疗方法，以防止癌症或其扩散。这种治疗可能对患有溃疡性结肠炎或炎症性肠病等结直肠癌高风险患者特别有益。“如果你能通过去除透明质酸来阻断这一过程，你就能防止肿瘤形成或扩散到肝脏，从而使其更容易治疗。”Moscat说。

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