Nat Comm | 深度迁移学习通过循环肿瘤细胞进行病灶溯踪

银运

原创 夏天 图灵基因 2022-12-23 10:11 发表于江苏
收录于合集#前沿生物大数据分析




撰文：夏天
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推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐
亮点：
1、本研究提出了一种基于深度迁移学习的算法CTC-Tracer，与最先进的细胞注释/映射算法相比，CTC-Tracer显示出显著优越的CTC病变追踪性能。
2、CTC-Tracer可以从复杂的样本中识别CTC，并通过简单的技术如密度梯度富集。这将CTC分析的样本类型从纯化的CTC扩展到更广泛的样本范围，进一步促进了CTC分析的应用。




近日上海交通大学医学院分子医学研究院应用团队宋佳副研究员、厦门大学化学化工学院杨朝勇课题组与墨尔本大学助理教授刘峰在《Nature Communications》杂志上发表了名为“Deep transfer learning enables lesion tracing of circulating tumor cells”的研究文章。在此项研究中，研究者设计了一种一种基于深度迁移学习的算法CTC-Tracer，来纠正原发癌细胞和CTC之间的分布转移，将病变标签从原发癌细胞图谱转移到CTC。





循环肿瘤细胞（CTCs）是从原发肿瘤和/或转移性病变中分离出来的细胞，是肿瘤的转移性前体。在整个疾病进程中，CTC可以从外周血中被分离出来，以CTC识别和分析为重点的液体活检可以帮助患者的早期预后，并指导适当的个性化治疗。特别是基于CTC的病变追踪是实时分析病变数量和位置的基础，从而实现了对肿瘤发展和转移的无创监测。然而，由于外周血中CTC数量稀少，CTC的鉴定、表征和大规模分析是一个具有挑战性的问题，通过CTC定位原发性和/或转移性病变仍然是一个尚未解决的挑战。

单细胞RNA测序（scRNAseq）技术作为一种很有前途的细胞分子异质性表征技术，已广泛应用于癌症研究。利用大量的原发肿瘤的scRNA-seq数据，本项研究提出了一种深度迁移学习方法，称为CTC-Tracer，通过有效地映射原发肿瘤的scRNAseq图谱，追踪CTC的原始病变，将CTC与背景细胞（如白细胞）区分开来，并发现CTC的基因标记物。

深度迁移学习使CTC的病变追踪成为可能
CTC-Tracer，一种深度迁移学习策略，有效地利用来自大型癌症单细胞图谱的知识来追踪CTC的原始病变。具体来说，利用从血液样本中分离除的CTCs的scRNA-seq表达谱作为输入，CTC-Tracer可以准确识别CTC并追踪其病变的来源，还可以检测其相对于病变细胞的表达变化。





CTC-Tracer的主要功能及其应用概述。CTC-Tracer设计用于CTC识别（背景细胞去除器）、病变追踪和基因标记物识别。CTC-Tracer的主要功能是基于ctc的scRNA-seq数据追踪病变。CTC-Tracer的迁移学习模型集成了两个模块（特征提取器模块和分类器模块）。为了纠正原发癌细胞和CTC的scRNA-seq表达谱之间的转移，我们整合了一种域适应策略，包括在目标和源域中单独的K-means聚类过程，以及目标-源最近的聚类搜索过程。

CTC-Tracer可以实现完整的CTC分析，包括从CTC识别到基因标记检测
CTC-Tracer能够有效地识别CTC的基因标记物，这些基因标记物可能在肿瘤转移的机制中发挥重要作用。因此，CTC-Tracer是一种生物信息学工具，用于基于粗略捕获的CTC的scRNA-seq数据来识别CTC、病变追踪和转移相关的基因检索。因此，CTC-Tracer将大大促进液体活检的临床应用。




CTC-Tracer集成了一个CTC识别模块以区分CTC和血细胞。为验证CTC-Tracer的有效性，我们集成了CTC与两个血液数据集。然后使用ROC曲线下的面积（AUC）根据CTC-Tracer生成的softmax值来评估性能。利用嵌入CTC-Tracer中的t-分布随机邻域嵌入（t-SNE）分析来可视化数据映射结果，将源数据集和测试数据集处理后的血细胞混合，可以清晰地与癌细胞区分开来。然后，收集来自原发肿瘤细胞和CTC的scRNA-seq数据，使我们能够识别出CTCctc中相对于其病变的上调/下调基因。对前30个基因的功能富集分析显示，其在CTC中表达上调，表明这些差异表达的基因与转移相关的生物学过程有关。

使用8个来自患者的标准scRNA-seq数据集进行CTC-Tracer的病变追踪性能评估
为了全面评估CTC-Tracer的准确性，研究者在8个独立的标准CTC scRNA-seq数据集上进行了测试。研究结果表明，CTC-Tracer可以作为一种具有较高准确性的转换学习模式来跟踪CTC的原始病变。




研究评估了CTC-Tracer的CTC scRNA-seq数据集，其中源域是包含25个器官的样本和PBMCs的一系列正常细胞，CTC-Tracer的损失函数的值稳定并逐渐下降。CTC-Tracer在CTC样本中获得了平均95%的标签预测精度。相应的二维可视化结果显示，在适应前源域和目标域样本之间存在域偏移，方法成功地将未标记的目标域样本对应于源单元簇。

与其他单元格注释/映射算法的性能比较
CTC-Tracer具有较高的准确性、鲁棒性和可扩展性。




CTC-Tracer的两种模式（转换学习模式和归纳学习模式）在不同数据集和不同数据集的预测精度和鲁棒性方面均具有显著优势。

CTC-Tracer在复杂的CTC RNA-seq数据集上的应用
当不同宿主（一个患者和两个异种移植物）的伪聚集物中的CTC分数大于或等于17%时，CTC-Tracer具有很高的准确性（>90%）。这些结果表明CTC-Tracer是非常准确和可扩展的病变追踪功能。




CTC-Tracer在复杂数据集上的应用。a：来自患者和异种移植的单个CTC和CTC簇的CTC的RNA-seq谱。b：CTC-Tracer训练过程中准确性的变化。c：CTC-Tracer训练过程中损失函数值的变化。d:CTC-Tracer对患者CTC样本的预测精度。e:CTC-Tracer对异种移植物CTC样本的预测精度。BR16和LM2分别来自于人乳腺ctc（NSG-CDXBR16）和人乳腺癌细胞（NSG-LM2）的异种移植物样本。“CTC-singes”代表CTC的scRNA-seq样本，“CTC-簇”代表来自CTC簇的RNA-seq样本，“CTC-WBC”代表CTC白细胞（WBC）簇的RNA-seq样本。CTC-Tracer在所有这些CTC数据集上都具有较高的精度。

作者总结道：CTC-Tracer在分析来自不同平台的不同癌症类型的scRNA-seq数据时具有良好的效率和准确性，从而突出了其在广泛的CTC数据集上的应用潜力。CTC-Tracer的推出为促进液体活检在基础研究和临床应用中的应用开辟了一条重要途径。

教授介绍




杨朝勇教授，厦门大学特聘教授、博士生导师；厦门大学谱学分析与仪器教育部重点实验室副主任、中国化学会化学生物学专业委员会副主任；科技部中青年科技创新领军人才、国家杰出青年科学基金获得者。研究方向包括体外诊断新方法、微流控技术在生物医学中的应用、单细胞分析、纳米生物医学工程、功能核酸探针等。先后主持973计划课题、国家自然科学基金等项目10余项。

参考文献
Guo, X., Lin, F., Yi, C.et al. Deep transfer learning enables lesion tracing of circulating tumor cells. Nat Commun 13, 7687 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-35296-0

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