Nature丨血液中新的“运动因子”有望帮助改善认知障碍

我又改网名了

俗话说，生命在于运动。除了可以帮助我们保持良好的体型，运动对于人体的健康还有很多看不见的好处，例如减缓认知老化和改善神经退行性疾病。目前认为，运动很可能是通过减少神经系统炎症来在大脑中发挥作用【1】，但是其中的具体分子机制目前仍不清楚。
研究人员推测，在运动的过程中，肌肉或者其他组织可能会向血液中释放某些“运动因子”来作用于大脑。例如有研究报道运动诱导的血浆蛋白——GPDL1会提高老年小鼠的认知能力【2】。然而，是否有其他的“运动因子”可以直接对年轻小鼠的大脑起作用目前也是不清楚的。
2021年12月8日，来自斯坦福大学医学院神经病学和神经科学系的Tony Wyss-Coray领导的研究团队在Nature上发表了题为Exercise plasma boosts memory and dampens brain inflammation via clusterin的研究文章，揭示了运动小鼠血液中的补体和凝血蛋白clusterin会通过降低神经系统炎症来提高小鼠的认知能力。



为了探究运动小鼠的血液中是否可以帮助改善认知，作者分别取了运动小鼠（在放有转轮的鼠笼中饲养28d）和对照小鼠的血浆（记为RP和CP），注射到不运动的年轻受体小鼠中。结果显示RP会增加受体小鼠中神经元细胞、神经母细胞和星形胶质细胞的数目。另外，行为学试验也显示注射RP的受体小鼠的空间学习能力和记忆能力也是提高的。这些结果说明运动小鼠的血液中的确可以帮助改善认知。
为了弄清楚这一效应的分子基础，作者对接受RP和CP处理小鼠的海马体进行了RNA-seq分析，结果显示RP处理会下调年轻小鼠海马内炎性基因的表达。进一步，作者用LPS处理去模拟与神经退行性疾病相关的神经系统炎症，结果再次证明RP可有效拮抗LPS引起的海马神经炎症。
为了搞清楚血液中哪一种“运动因子”在其中发挥了关键作用，作者对RP和CP进行了蛋白组学分析，发现补体和凝血途径中在RP中是激活的，提示补体和凝血通路可能在这一过程中扮演重要角色。接下来，作者将RP中差异表达最明显的四个蛋白——CLU（clusterin），FH (Complement factor H)，PEDF (pigment epithelium-derived factor) 和LIFR (leukaemia inhibitory factor receptor) 通过免疫吸附的方法将它们从RP中除去，结果显示只有去掉CLU之后RP的抗炎能力大大降低。
有趣的是，CLU的主要受体——LRP8在大脑内皮细胞和神经元中是高表达的，并且作者证明血液循环中的CLU可以与到大脑中的LRP8结合，提示血液循环中的CLU可以直接作用于大脑来发挥功能。最后，作者在AD模型小鼠（APP小鼠）中对CLU的抗炎能力展开了验证，结果显示注射重组的CLU蛋白（rCLU）可以有效降低AD小鼠的神经系统慢性炎症。另外，与小鼠的研究结果一致，作者发现CLU的水平在运动的中等认知障碍人群中也是显著增加的。
综上，该研究揭示了一个新的“运动因子”——clusterin通过降低神经系统炎症来改善小鼠的认知能力。这一研究结果或为我们理解运动如何有益于大脑提供了新的认识。

原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-021-04183-x

参考文献

1. Gleeson, M. et al. The anti-inflammatory effects of exercise: mechanisms and implications for the prevention and treatment of disease. Nat. Rev. Immunol. 11, 607–615 (2011).
2. Horowitz, A. M. et al. Blood factors transfer beneficial effects of exercise on neurogenesis and cognition to the aged brain. Science 369, 167–173 (2020).