不同的p53突变体利用不同的机制来发挥功能获得(图4)。首先,突变p53与转录因子(TF)结合,以执行其功能。wt p53识别并与DNA反应元件(RE)结合,然后招募TF、组蛋白乙酰转移酶(HAT)、与乙酰化组蛋白结合的染色质重塑复合体,以及与启动子结合形成预起始复合体的RNA聚合酶II。然而,突变的p53不能与p53 DNA RE结合,它通过不同的机制发挥其功能获得活性来促进肿瘤的发生。
例如,突变的p53与不同的转录因子和辅因子结合,如NF-Y、p73、NRF2、ETS-1,并调节其靶基因的转录。作为对DNA损伤的反应,突变的p53与NF-Y目标启动子结合,并招募p300来乙酰化组蛋白,导致细胞周期基因的过度表达,并促进恶性肿瘤的发展。在某些情况下,突变的p53可以结合到DNA的某些特定结构上,并调节转录,如基质附着区。此外,突变的p53可以与其他蛋白质相互作用,从而改变或抑制它们的功能。在结直肠癌和胰腺癌中,突变的p53通过Notch1信号通路拮抗p63/p73介导的肿瘤抑制。
许多研究发现,干扰蛋白质相互作用、协同致死治疗、基因治疗和基因组编辑也可以用作靶向突变p53的治疗策略。突变p53通过与多种蛋白质相互作用发挥功能。因此,干扰蛋白质相互作用也可以是一种策略。RETRA是一种小分子化合物,可以从突变的p53-p73复合体中释放p73,从而抑制肿瘤的发展。在正常情况下,当DNA损伤时,细胞会依赖wt p53诱导的G1期阻滞进行修复。有趣的是,当p53发生突变时,癌细胞将依靠G2-M检查点来修复受损的DNA。
因此,在具有p53突变的人类癌症中,AZD1775和UCN-01通常被用作合成致死剂。AZD1775是一种有效的、选择性的WEE1抑制剂,已进入II期临床试验。研究表明,它提高了卡铂治疗携带突变p53的卵巢癌的疗效。UCN-01是一种选择性蛋白激酶C抑制剂。它增强了丝裂霉素对携带突变p53的人表皮细胞癌和胰腺癌的毒性,UCN-01和inotuzumab ozogamicin的联合应用显著增加了细胞死亡。通过腺病毒将wtp53基因导入癌细胞是挽救肿瘤中p53活性的直接策略。Gendicine是第一个被批准用于治疗各种类型癌症的基因治疗产品,包括头颈癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、肝癌和胰腺癌。
Gendicine联合化疗和放射治疗通常比单独使用标准疗法产生更高的有效率。重要的是,p53的突变状态不会显著影响接受Gendicine治疗的患者的结果和长期存活率。Onyx-015是一种E1B区缺失的腺病毒,可以在wtp53缺陷的癌细胞中复制并产生细胞溶解。与携带wtp53的小鼠相比,Onyx-015治疗显著提高了携带突变p53的小鼠的存活率。 小编小结
肿瘤中存在极高概率的p53突变。从大量的实验数据中,已经发现突变的p53在促进癌症恶性表型中起着关键作用。因此,它被认为是治疗多种癌症的有吸引力的靶点。然而,仍然存在许多悬而未决的问题。首先,p53在50%以上的肿瘤中发生突变,那么影响p53突变类型和突变谱的因素有哪些?其次,翻译后修饰在突变p53的积累中起着重要作用。
翻译后修饰是如何调节突变的p53发挥作用的,其具体的调控机制是什么?第三,目前的研究主要集中在p53的突变热点上。目前还不确定具有不同残基和不同功能结构域的p53突变是否发挥相同的功能获得,以及它发挥功能获得的机制是什么?第四,突变的p53通常被认为是“无法下药”的。近年来,尽管有研究报道已开发出多种靶向突变p53的小分子化合物或多肽药物,但进入临床试验的药物寥寥无几,尚未有靶向突变p53的药物被批准上市用于肿瘤治疗。显然,未来对突变p53仍有更多的研究要做。 参考文献
1.Mutant p53 in cancer: from molecular mechanism to therapeutic modulation.
2.Should mutant TP53 be targeted for cancer therapy? FYI:总结生物医药更多知识点,敬请关注公众平台「佰傲谷BioValley」 部分图源网络,侵权联删