2022CSCO丨杨志敏部长解读2022年中国抗肿瘤新药审评 ...

青水浮萍

文章来源：Htology血液前沿
2022CSCO｜CDE
由中国临床肿瘤学会和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会于2022年11月5日至12日以”CSCO年会学术周”的形式举行。本次会议以“精准创新，智慧人文”为主题，邀请国内、外著名专家学者进行主题演讲和新进展报告，力求全面、准确地传递临床肿瘤学领域的新观念、新知识和新技术。在2022年11月6日上午开启的CDE专场中，国家药品监督管理局药品审评中心副主任杨志敏针对2022年中国抗肿瘤新药审评情况展开精彩报告。


评审工作情况


根据2018-2022年IND注册申报情况，IND注册申请数量逐年增多并趋于平稳，基本符合当前我国新药研发的整体能力状态；抗肿瘤药IND申请数量稳定约占全部IND申请数量的一半，抗肿瘤药IND申报未出现过热挤占情况。近五年国内外开展抗肿瘤药临床试验数量对比显示，我国抗肿瘤药研发的活跃程度不断增高，2018-2021年间增幅（35.7%）超过全球总体增长（17.3%）。在近五年NDA申报情况中，NDA数量呈逐年增多趋势，其中抗肿瘤药NDA约占全部NDA的31.1%。截至2022年10月，在2022年获批上市抗肿瘤新药NDA（含新增适应症）55款，其中21个为首个上市的适应症。


首次获批上市的新药近3年总体持平，2022年新增适应症的药物较2021年有所降低。对比2020-2022年获批新药中优先审评情况，优先审评的适用范围发生变化，2020年7月发布的新《药品注册管理办法》第六十八条第优先审评审批适用范围仅明确六项，其中与肿瘤相关的包括纳入突破性治疗药物程序的药品和符合附条件批准的药品两项。今年抗肿瘤NDA批准纳入优先审评审批品种23个，包括附条件批准18个78.3%、随机对照批准2个（8.7%）、儿童用药及罕见突变3个（13.0%）、临床急需名单1个（艾伏尼布）。总体而言，自2020年7月至2022年9月新法规实施以来，共78个品种（含新增适应症），按附条件批准上市，其中61个（78.2%）为抗肿瘤品种，目前所有附条件批准转为常规批准的有11个品种。


根据《突破性治疗药物审评工作程序(试行)》，自新《药品注册管理办法》2020年7月1日发布以来至2022年10月27日，共103个品种获突破性认定，其中66个（64.1%）为抗肿瘤品种。最常见的适应症包括血液肿瘤、肺癌、宫颈癌、乳腺癌；常见的靶点为PD-1/PD-L1、HER2、PI3K；治疗用生物制对比化药：31个vs 35个；国产药对比进口药：49个vs 17个；中美同时申请BTD共有9个。
在新批准NDA的突出亮点中，第一个国产双抗卡度尼利单抗获批，胆管癌靶向药佩米替尼获批，新增肺癌靶向药塞普替尼、达拉非尼+曲美替尼，三阴乳腺癌药物戈沙妥珠单抗获批，治疗MSI-H/dMMR泛瘤种免疫治疗药物替雷利珠单抗、斯鲁利单抗、普特利单抗获批，治疗NTRK泛瘤种靶向药物恩曲替尼、拉罗替尼获批（第二个泛瘤种）。
实践与思考
·精准治疗人群
选择精准人群就是以患者为中心的重要体现，对于特定精准治疗的有效性评价需要通过预设的前瞻性设计的研究予以验证。从发现BCR-ABL，伊马替尼（格列卫）成功上市开始，抗肿瘤治疗的各个领域陆续进入精准靶向治疗时代。在考虑精准治疗的同时，亦需要结合疾病本身的复杂程度和药物的作用效力。针对不同的精准患者人群，单药疗效差别很大。EGFR敏感突变具有排他性，异质程度相对低，KRAS突变具有多个共突变，异质程度相对较高。肿瘤细胞与微环境相互作用，不同分子机制会带来微环境的异质性，也是影响药物反应的重要因素。深入和全面的了解疾病特征，是选择适应症人群和制定治疗策略的基础。
·联合治疗
联合治疗是提高患者抗肿瘤疗效（单药不满意）和克服耐药（单药无效/进展）的重要手段。《抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则》指出，联合开发的一般考虑包括联合的机制依据和单药临床数据，探索性试验设计结合疗效析因考量。当单药疗效不足时，在机制充分的基础上，可尽早开展联合探索。当开展联合用药，参照《注册管理办法》第二十七条，递交联合用药的IND申请。相同突变在不同组织类型的瘤种联合策略不同，早期篮子试验时需关注相同突变的单药治疗反应差异。6项RCT结果一致性表明，在PFS的优势或潜在优势的背景下，总生存期下降；在高龄、相对进展慢、需要长期用药的患者中，安全性风险控制极为重要。相同机制，需关注不同药物安全性特征差异，避免毒性叠加。


·人群分线
抗肿瘤药研发通常从后线向前线推进，精准治疗经生物标志物筛选患者人群，前期数据显示后线突出疗效，关键研究同时纳入前线及后线人群，满足不同治疗线数患者的临床需求。即使经生物标志物筛选人群，在后线疗效不突出时，同样应谨慎考虑前线研究策略。对于非精准治疗，治疗线数仍然需要关注。


·研究终点
双终点选择的考虑包括两个终点之间的相关性决定同时达到还是达到其一；根据不同药物的作用特点，选择适合的双终点（化疗、抗血管、免疫治疗各不同）；替代终点/中间终点的有效性幅度决定是否可以提前申报（显著的替代终点成功才有可能转化为临床终点的获益）；多次分析的挑战；同时需考虑试验组的研究设计。对于一个药物而言，后线充分的数据可以支持前线的替代终点，仅仅是替代指标获益，不一定能最终获益。
挑战与展望
目前而言，中国抗肿瘤药物的研究进步卓越，但即使如此，通过文献中快速追跑是"捷径”还是“死胡同”；文献中的机制发现是否都能成为有效的治疗靶点；在研靶点众多，是否都能成药；肿瘤患者需要接受多少种联合治疗以及哪些为最优组合；对于不同特征的患者，需要的治疗是否相同以及什么治疗最适合等都是肿瘤治疗领域的挑战性问题。
对致力于推动肿瘤治疗领域前进的同道而言，新药研发，学无止境。加强基础研究，夯实科学基础，加强对疾病的整体认识。基于患者为中心的新药研发，加强多学科合作，创新研究方法和工具，提高研发效率，关注儿科肿瘤、罕见肿瘤。中国创新药物研究的挑战和机遇并存，全球化是未来的研发趋势，我们需要以患者为中心，以临床价值为导向，使药品最大限度地发挥益处。
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