国自然方向——肿瘤免疫原性，你了解吗？多篇高分综述汇总 ...

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细胞死亡方式多样，目前被认可的调节性细胞死亡（Regulated cell death，RCD）类型有：程序性坏死（Necroptosis），铁死亡（Ferroptosis），细胞焦亡（Pyroptosis），依赖性细胞死亡（Parthanatos），Entotic cell death，NETotic cell death，溶酶体依赖性细胞死亡（lysosome-dependent cell death，LDCD），自噬依赖性细胞死亡（ADCD，autophagy-dependent cell death），免疫原性死亡（Immunogenic cell death，ICD），内源性细胞凋亡（Intrinsic apoptosis），外源性细胞凋亡（Extrinsic apoptosis），线粒体通透性转变驱动的坏死（Mitochondrial permeability transition driven necrosis，MPT-driven necrosis）。



图片来源：PMID: 29362479

1、免疫原性死亡（ICD）的概念
免疫原性细胞死亡（ICD）是调节性细胞死亡(RCD)的一种特殊形式。
在临床研究和动物免疫缺陷模型实验中发现，某些化疗药物如蒽环类药物、奥沙利铂等不仅能够诱导肿瘤细胞凋亡，而且能够激活机体免疫系统来对抗死细胞抗原。即肿瘤细胞受到外界刺激发生死亡的同时，非免疫原性转变为免疫原性（赋予死亡的肿瘤细胞免疫原性）而介导机体产生抗肿瘤免疫应答，这一过程称为免疫原性细胞死亡（ICD）。因此，将ICD诱导剂合理、安全地应用到肿瘤治疗中，对于激活机体抗肿瘤免疫，产生长远的抗肿瘤效果具有重要意义。



图片来源：PMID: 23157435CTLs, cytotoxic CD8+ T lymphocyte

当细胞受到刺激发生ICD时，将死的细胞产生新的抗原表位并释放损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs），释放的DAMPs能够和抗原呈递细胞（如树突状细胞DC细胞）结合，识别、吞噬死细胞抗原，并将其呈递给 T 细胞，激活适应性免疫应答。
2、ICD的诱导剂（Inducer）



图片来源：PMID: 33243969

ICD可由不同的应激源诱导，包括但不限于（1）细胞内病原体；（2）常规化疗药物，如蒽环类药物、DNA损伤剂和蛋白酶体抑制剂；（3）靶向抗癌药物，如酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼、表皮生长因子受体特异性单克隆抗体西妥昔单抗和PARP抑制剂；（4）多种物理疗法，包括金丝桃素和Redaporfin光动力疗法（PDT）、体外光化疗（ECP）、各种形式的电离辐射、高静水压（HHP）等。
3、ICD的分子标记



图片来源：PMID: 27748397



图片来源：PMID: 33243969

DAMPs，主要包括钙网蛋白（Calreticulin，CRT or CALR）、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）、高迁移率族蛋白 B1（high mobility groupboxproteinB1，HMGB1）、Ⅰ型干扰素（Type Ⅰ interferon，IFNⅠ）和膜联蛋白 1（Annexin 1，ANXA1）等。
4、Hallmarks of ICD: 抗原性，佐剂和环境
ICD的三个主要特征为：抗原性 (antigenicity)、佐剂性 (adjuvanticity)、可容许的微环境 (permissive microenvironment)。



图片来源：PMID: 35145297

抗原性和可容许的微环境，想必很多老师已大体了解或有一定的知识储备，小编这里仅解释一下是什么佐剂性 （adjuvanticity）。佐剂性，可理解为免疫调节剂或免疫增强剂。在ICD过程中，佐剂性是指产生DAMPs的佐剂样信号-促进抗原提呈细胞的募集和激活、分化和成熟，促进T细胞的招募，进一步激活免疫。抗原性和佐剂性是肿瘤免疫原性的组成基石，相比于抗原性，更易人为调控的是肿瘤佐剂类物质的表达和释放，如DAMPs等。
5、常用ICD Biomarker的检测



图片来源：PMID: 33243969

6、恢复或加强ICD用于癌症治疗的策略



图片来源：PMID: 35145297

肿瘤细胞已经进化出多种策略来规避ICD，如ATP释放减少及降解，但可基于上述环节机制（反制）来恢复或加强ICD用于癌症治疗的策略。
7、ICD相关的国自然基金中标项目





图片来源：网页截图

综上可见，肿瘤免疫原性死亡可用于申请基金项目，因其相关研究不太多，且具有“可为肿瘤免疫研究提供新思路以及为肿瘤治疗提供新的方法和手段”的重大科学和临床意义。
参考文献：
1、Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018. Cell Death Differ. 2018 Mar;25(3):486-541. doi: 10.1038/s41418-017-0012-4. Epub 2018 Jan 23. PMID: 29362479; PMCID: PMC5864239.
2、Immunogenic cell death in cancer therapy. Annu Rev Immunol. 2013;31:51-72. doi: 10.1146/annurev-immunol-032712-100008. Epub 2012 Nov 12. PMID: 23157435.
3、Detection of immunogenic cell death and its relevance for cancer therapy. Cell Death Dis. 2020 Nov 26;11(11):1013. doi: 10.1038/s41419-020-03221-2. PMID: 33243969; PMCID: PMC7691519.
4、Immunogenic cell death in cancer and infectious disease. Nat Rev Immunol. 2017 Feb;17(2):97-111. doi: 10.1038/nri.2016.107. Epub 2016 Oct 17. PMID: 27748397.
5、Immunogenic cell stress and death. Nat Immunol. 2022 Apr;23(4):487-500. doi: 10.1038/s41590-022-01132-2. Epub 2022 Feb 10. PMID: 35145297.
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鄙视楼下的顶帖没我快，哈哈