Cell子刊 | 脂质在肿瘤进展和转移中到底有何作用？

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肿瘤是全球第二大死因，到2060年可能会成为第一大死因。而肿瘤转移更是肿瘤致死率高的首要原因，肿瘤死亡病例中大约九成死于肿瘤转移，目前尚无有效的治疗方法。肿瘤转移是一个复杂的过程，转移过程包括癌细胞从原发肿瘤灶逃逸，并在避开免疫监视的情况下迁移和定植到身体的其他部位。最近一项对203项研究和超过630万个体的meta分析显示肿瘤与肥胖有关，那么究竟脂类在肿瘤发生和转移中起什么关键调控作用呢？
近期来自西班牙巴塞罗那科技学院(BIST)生物医学研究所的Salvador Aznar Benitah博士团队在《Cell Metabolism》上发表了题为“The role of lipids in cancer progression and metastasis” 的综述，系统地论述了过量的脂质在肿瘤的发生、定植和转移中的关键作用，并讨论了未来基于调控脂质代谢的肿瘤治疗方法，发现了脂质介导的肿瘤潜在治疗新靶点，为肿瘤的靶向治疗提供了新思路。




图1
脂类在体内具有基本的生物功能(例如，提供能量储存、充当信号分子和作为膜的结构成分)，为了转移，肿瘤细胞要经历不同阶段，需要脂质相关的代谢和结构适应。这些适应包括改变脂膜组成，以入侵其他部位，克服细胞死亡机制，促进脂质分解和合成代谢，以达到能量和氧化应激保护目的。癌细胞还利用脂质代谢调节基质细胞和免疫细胞的活性，使其发挥优势，抵抗治疗并诱导肿瘤复发（图2）。



图2
越来越多的证据表明，在肿瘤发展的不同阶段，脂质代谢普遍增强。这些改变不仅能为肿瘤细胞提供能量，有利于转移肿瘤细胞膜组成的变化，还会触发信号通路传导和表观遗传事件改变。此外，脂质也会改变肿瘤微环境(TME)与其周围细胞之间的代谢串扰，例如，肿瘤细胞可以吸收基质细胞释放的脂质，反过来影响免疫细胞功能。肿瘤细胞可以利用脂质代谢促进转移级联的不同步骤，从转移启动的产生到转移后促进细胞定植生长（图3）。



图3
HFDs和免疫系统
肥胖和过度食用富含脂肪的食物与某些类型的肿瘤及其侵袭有关。在吃了富含脂肪的食物后，体内循环脂肪的数量会急剧增加，这会导致免疫监测减弱，促进肿瘤进展。此外，HFDs诱导的肥胖还会增加骨髓来源的抑制细胞(MDSCs)的数量增多，导致它们在TME中积累，诱导免疫治疗耐药，促进肿瘤生长和自发转移。HFDs还可通过促进细胞内脂质的积累，导致树突状细胞(DC)功能障碍，而DC在肿瘤免疫反应的启动和维持中发挥着重要作用。
过量的脂质除了会产生有利于肿瘤生长和转移的免疫抑制环境外，还会促进循环中的肿瘤细胞从血液外渗到其他器官；例如，在HFDs的肥胖小鼠中，中性粒细胞介导的细胞外DNA陷阱和氧化物种的产生促进了循环中的乳腺癌细胞向肺的外渗，最终导致内皮连接中断和血管完整性丧失。
HFDs和转移
HFDs和脂肪积累不仅影响原发肿瘤的发展，还对肿瘤转移和肿瘤复发尤为重要。当肿瘤细胞转移或对治疗产生耐药时，会增强脂质吸收、脂质氧化和合成。在结直肠癌小鼠模型中，HFDs激活了由PPAR-δ介导的脂质分解代谢转录程序，进而增强了Nanog的表达，诱导肝转移。HFDs还可以通过增强炎性和促纤维化脂肪因子PAI-1的表达促进肿瘤侵袭和转移。同样，长期食用HFDs会改变炎症、血管生成和细胞增殖相关基因的表达，促进结肠癌小鼠模型和乳腺癌小鼠模型的肺转移。因此，HFDs可能通过增加循环脂肪的数量让肿瘤细胞利用它们来促进肿瘤进展和转移，这与肿瘤细胞的脂质组成改变、肿瘤血管化和炎症信号直接相关。
诱导脂肪酸（FAs）摄取是癌细胞转移和抵抗治疗的一般机制，CD36是其中的主要受体之一。CD36是一种清道夫受体，可以结合并内化长链FAs、低密度脂蛋白(LDLs)、血栓反应蛋白-1和病原体相关分子等。在启动转移的细胞中，CD36的主要功能是内化长链FAs，增强细胞的转移能力。因此，CD36抑制剂配合抗肿瘤治疗可能会构成一种新的治疗策略，以提高一线化疗的效率。目前临床上已经证实，靶向CD36可使耐药细胞对免疫和化疗重新敏感。
肿瘤细胞还可以增加其表面的其他脂质转运蛋白，如FA转运蛋白(FATP)1或FATP2，以增加细胞对脂质的利用率，诱导肿瘤进展和治疗耐药。同样，肿瘤细胞可以过表达参与细胞内外脂质运输的FA结合蛋白，如FABP4，促进肿瘤细胞生长、转移和化疗耐药。总的来说，由于FA摄取和脂质转运蛋白在肿瘤进展和治疗耐药中发挥重要作用，因此它们可能会成为肿瘤潜在的治疗靶点。
脂质分解代谢
脂质摄取上调的细胞通常表现为FAO增强。这主要发生在线粒体中，FAs通过β -氧化途径分解，不仅为癌细胞提供能量，还会减少肿瘤转移过程中产生对抗氧化应激所需的能量。脂质摄取和分解代谢基因主要受PPAR转录因子家族(尤其是α和γ形式)的调控，其过表达不仅能促进肿瘤转移，往往也会预示着不良预后。因此，PPAR调节剂也是治疗转移性肿瘤的候选药物之一。
脂质生物合成
侵袭性肿瘤中FA合成的加剧是为了调节细胞膜的生成和存储脂肪。为了在新的生态位中增殖，转移细胞可能需要增强脂质生物合成。此外，FASN过表达还与多种肿瘤的不良预后和多药耐药性增加有关，转移细胞表观遗传倾向于表达FASN等脂肪生成调控因子，以促进细胞运动和转移。因此，抗肥胖药物，如奥利司他和其他FASN抑制剂，或许可以通过抑制FA合成来防止肿瘤进展，目前正在进行临床试验。
脂质介导的细胞死亡
脂质代谢可通过调节膜通透性和激活不同的酶，包括半胱天冬酶，促进凋亡和细胞坏死。此外，它也与铁死亡导致的程序性细胞死亡相关。过氧化铁相关的脂质过氧化始于细胞中，在磷脂(PLH)的PUFA部分的两个碳碳双键之间去除一个氢原子。这就产生了磷脂自由基(PL•)，在氧的存在下，很容易转化为磷脂过氧自由基(PLOO•)。脂质过氧化物自由基可以从另一个PUFA中提取一个氢原子，生成磷脂过氧化氢(PLOOH)，从而传播脂质过氧化。如果没有被GPX4转化为醇(PLOH)，PLOOH和脂质自由基会与膜中的其他PUFAs发生反应，并产生连锁反应，导致膜完整性的破坏。因此，在肥胖患者中上调铁死亡也成为了一个非常有趣的治疗策略。
脂质信号在转移中的作用
除了代谢和结构功能外，脂质还充当细胞内和细胞间信号分子。例如，膜磷脂通过磷脂酶的作用被分解成脂质介质(如二酰甘油、磷脂酸、溶血磷脂酸和花生四烯酸)，其中一些(如花生四烯酸)分别通过环加氧酶途径和脂加氧酶途径进一步转化为前列腺素和白三烯(图4)。这些生物活性脂类可从肿瘤细胞中分泌，并作为自分泌或旁分泌介质调节多种细胞过程，有助于肿瘤的发生和转移，包括增殖、迁移、侵袭和血管生成。



图4
脂质还可以作为细胞内信号的调制器，通过结合到翻译后的蛋白质上并修改其功能。蛋白质通常通过棕榈酰化被脂类修饰，棕榈酰化是棕榈酸部分的共价修饰，但也可以被其他长链SFAs(如肉豆蔻酸酯)、较短或不饱和的FAs和戊烯基修饰(法酰基化和香叶酰香叶酰化)。棕榈酰化在致癌信号通路中起着关键作用，如Ras、表皮生长因子(EGF)、Wnt和Hippo信号通路等。例如，gtpase的Ras家族可以s-棕榈酰化，抑制致癌性NRASG12D突变体Cys181的s-棕榈酰化可诱导突变NRAS错定位并抑制下游信号传导，阻碍疾病发展并延长白血病动物的预期寿命。
因此，蛋白质脂化是细胞信号转导和肿瘤进展的重要翻译后修饰，它可以将细胞代谢的输出与蛋白质功能的调节联系起来。从这个意义上说，细胞内脂质代谢物浓度的变化会对蛋白质的脂化机制产生强烈的影响。然而，如果细胞没有足够的棕榈酸，它们仍然可以通过FASN上调合成棕榈酸。因此，抑制s -棕榈酰化，无论是通过阻止棕榈酸酯合成，还是抑制蛋白质脂化，都可以与目前的治疗肿瘤的疗法协同作用。
转移的TME脂代谢改变
我们在上面讨论了HFDs如何增加全身和肿瘤内的脂质水平，从而影响基质细胞的功能。然而，肿瘤细胞本身也可以改变TME的代谢组成，劫持基质细胞的功能。除了肿瘤细胞可以分泌的信号分子外，肿瘤细胞的代谢还可能在TME内产生特定的条件(例如，酸中毒、缺氧和血脂异常)，将具有生理活性的基质细胞转换为致瘤表型 (图5) 。



图5
总结

肿瘤细胞能利用脂质代谢来克服转移级联过程中面临的不同挑战。脂质的吸收和储存为肿瘤生长过程中膜的生物合成提供了能量。通过调节它们的脂质代谢，转移的肿瘤细胞会调整它们的脂膜组成，并产生代谢中间体，以更好地耐受从肿瘤基质分离和扩散过程中的氧化环境。更重要的是，原发肿瘤和转移前小生境中的脂质改变有利于肿瘤细胞的逃逸和转移，并帮助它们逃离免疫监视。因此，在肿瘤转移级联过程中脂质发挥的作用也显示了肿瘤不同阶段的代谢脆弱性，这为转移性肿瘤的治疗提供了新的治疗方案。
然而，肿瘤的转移是一个复杂的过程，在一些方向上脂质对肿瘤的作用并未完全阐明，如肿瘤发展的哪个阶段对富含脂肪的饮食更敏感，以及恶性肿瘤的产生所需的脂肪量是多少。现有的证据可以推测：最初肿瘤的形成可能是由长期而缓慢的高脂摄入促进的，因为肥胖与肿瘤风险的增加有关；然而，一旦肿瘤已经形成，低剂量HFDs也可能是有害的，甚至在非肥胖患者中也会增加肿瘤的侵袭性。因此合理的膳食配方与肿瘤特异性靶向疗法组合治疗可能是消除转移性肿瘤细胞和防止复发的有效手段之一。

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