原发性肝脏神经内分泌肿瘤(primary hepatic neuroendocrine ...

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神经内分泌肿瘤（ neuroendocrine neoplasm， NEN）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标志物的少见肿瘤，可发生于全身各处，以肺及胃肠胰NEN（astroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm， GEP-NEN）最常见。国内外研究数据均提示， NEN的发病率在不断上升《中国抗癌协会神经内分泌肿瘤诊治指南（2022年版）》。
NEN异质性较高，根据原发肿瘤所对应组织胚胎起源不同，可分为前肠（支气管肺、胃、十二指肠、胆道和胰腺）、中肠（空肠、回肠、阑尾和近端结肠）和后肠（远端结肠和直肠）NEN。直肠和胰腺是亚洲人群最常见的发病部位，而欧美白人，中肠和胰腺是最常见发病部位；根据是否存在特定基因胚系突变， NEN可分为散发性和遗传性，但后者相对少见。不同基因（ MEN1、 RET、 VHL、 NF1等）的胚系突变所引起的遗传综合征各具特点；根据肿瘤是否分泌激素及产生激素相关症状， NEN可分为功能性和非功能性；病理学上，根据分化程度， NEN分为分化良好的神经内分泌瘤（ neuroendocrine tumor，NET）和分化差的神经内分泌癌（ euroendocrine carcinoma， NEC）两种类型，不同部位的NEN有不同病理学命名、分类和分级；除此之外，在胃NEN中，根据发病机制和相关背景疾病不同，还存在与其他部位NEN不同的临床分型问题。NEN的高度异质性决定了其诊断的困难和复杂性，除了临床症状，还需包括特殊生物标志物、内镜、超声、计算机体层成像（ omputed tomography， CT）或磁共振成像（ magnetic resonance imaging， MRI）等常规影像学检查以及各种功能影像学检查进行综合诊断。
临床表现：
1.功 能 性 神 经 内 分 泌 肿 瘤 （ f u n c t i o n a l neuroendocrine neoplasm，F-NEN）的临床表现：F-NEN是指能够分泌激素，并导致激素相关临床症状的NEN，约占所有NEN的20%。功能性肿瘤好发于胰腺，其次是小肠 、支气管肺及胸腺。胰腺F-NEN包括胰岛素瘤、胃泌素瘤 、胰高血糖素瘤 、异位促肾上腺皮质激素（ adrenocorticotropic hormone， ACTH）瘤、血管活性肠肽（ vasoactive intestinal polypeptide，V I P）瘤和生长抑素瘤等。小肠和支气管肺F-NEN常见为伴类癌综合征的肿瘤。胸腺常见为异位ACTH瘤。极少部分F-NEN可同时或异时分泌2种或2种以上不同的激素，尤以胃泌素合并其他功能性激素分泌最为多见，可同时表现2种或2种以上激素相应的临床综合征。
1)功能性胃肠神经内分泌肿瘤（ functional gastrointestinal neuroendocrine neoplasm，F-GINEN）的临床表现：F-GINEN以伴随类癌综合征的小肠NEN及胃泌素瘤较为常见。伴类癌综合征的小肠NEN患者，多存在肝转移。少数起源于肠嗜铬细胞的3型胃NET也可分泌血管活性激素导致不典型类癌（ atypical carcinoid， AC）综合征。十二指肠胃泌素瘤占散发性胃泌素瘤患者的50% ~ 88%，极少数胃泌素瘤发生于胃窦，此类肿瘤常表现为“卓-艾综合征”，主要症状常见腹痛、腹泻，呈间歇性腹泻，存在顽固、多发或非典型部位的消化性溃疡及胃食管反流，腹泻等症状，多在服用质子泵抑制剂（ proton pump inhibitor， PPI）后明显好转，停药后症状反复。生长抑素瘤作为一种罕见的F-GINEN，可发生于十二指肠和空肠。肿瘤分泌生长抑素，可抑制多种激素释放。抑制胰岛素的释放可引发糖尿病；抑制胰高血糖素的释放则可导致低血糖，临床上容易误诊为胰岛素瘤；抑制胃泌素的分泌可引起消化不良或进食后上腹部饱胀感；生长抑素还可影响胆囊收缩功能进而引发胆石症，以及脂类代谢异常，使患者粪便中渗透压增高，引起脂肪泻。
2)功能性胰腺神经内分泌肿瘤（ functional pancreatic neuroendocrine neoplasm， F-pNEN）：F-pNEN约占所有pNEN的34.4%。临床通常根据F-pNEN异常分泌激素的种类对其进行分类和命名，故准确识别患者的激素相关表现是诊断F-pNEN的前提；但由于部分F-pNEN可同时或先后分泌多种激素，故临床表现亦可相对复杂（表1）。胰岛素瘤是最常见的F-pNEN，约占所有F-pNEN的94.8%，多位于胰腺内，且呈散发、单发、良性倾向特点。胰岛素瘤的典型临床表现为“Whipple三联征”，包括发作性低血糖症候群、发作时血糖低于2.8 mmol/L、补充葡萄糖后症状消失。胃泌素瘤是第二常见的F-pNEN，多位于“胃泌素瘤三角”（即由胆囊管/胆总管交汇处、胰头/胰颈交汇处、十二指肠降部/水平部交汇处围成的三角形区域），表现为散发性（常为单发）或遗传相关性（ MEN1相关，常为多发）特征。胃泌素瘤的典型临床表现是“卓-艾综合征”，主要包括难治性消化性溃疡和慢性腹泻。腹泻以水样泻为特征，并可作为胃泌素瘤的唯一临床表现；其他临床症状常包括反酸、烧心、恶心、呕吐，以及因消化性溃疡导致的慢性腹痛甚至消化道出血及穿孔等。其他F - p N E N常被统称为罕见功能性胰腺神经内分泌肿瘤（ rare functional pancreatic neuroendocrine tumors， RFT），主要包括VIP瘤、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、产生5-羟色胺的NEN，以及更为罕见的产生ACTH、促肾上腺皮质激素释放激素、生长激素、甲状旁腺素相关肽、降钙素等的NEN。


3)功能性支气管肺NEN：小部分的支气管肺NEN属于功能性肿瘤，临床常表现为特异性的综合征。包括分泌5-羟色胺引起的类癌综合征；分泌ACTH引起的库欣综合征以及分泌生长激素释放激素引起的肢端肥大症。支气管肺NEN患者比较容易发生类癌综合征，其发生率可达13%。
4)功能性胸腺NEN:胸腺NEN比较罕见，但功能性肿瘤在其中占比并不少见，较常见的是肿瘤分泌ACTH引起以满月脸、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压和继发性糖尿病为主要表现的库欣综合征以及合并多发性内分泌腺瘤病1型（ multiple endocrine neoplasia type 1， MEN1）所引起的垂体瘤、甲状旁腺腺瘤及胰腺F-NEN所引起的相关症状。
2.非功能性NEN的临床表现:
大部分NEN都是无功能性的，患者可多年甚至终身无症状，临床上也无特异性表现，大多在体检时偶然发现，或因为一些非特异性肿瘤相关临床症状如压迫、梗阻、出血和转移征象而被发现。不同部位的非特异性肿瘤相关临床症状不尽相同，中央型肺NEN常表现为呼吸道症状，如咳嗽、咯血、胸痛等，胸腺和周围型肺NEN则多以体检偶然发现为主。胰腺NEN可出现梗阻性黄疸、胰源性门脉高压及胰腺炎等表现。胃NEN可表现为腹痛、腹胀、反酸、嗳气、烧心等症状，若肿瘤较大还可出现消化道梗阻及出血等表现。肠道NEN可表现为腹痛、腹胀、排便习惯改变、肠梗阻和消化道出血等。总的来说，非功能性NEN常起病隐匿，临床表现缺乏特异性。临床上，少数NEN发病初期为非功能性肿瘤，但随病程进展，逐渐出现激素分泌，成为功能性肿瘤，因此对NEN的临床表现需行动态观察和评估。
3.遗传综合征相关性NEN
大部分NEN分化良好、多为散发，但有5% ~ 10%的NEN其发生与遗传因素有关，常为胚系常染色体基因显性突变。以下为几种重要的遗传综合征相关的NEN。
MEN1是一种常染色体显性遗传疾病，发生与MEN1基因突变有关，常伴多个部位内分泌肿瘤形成，包括甲状旁腺腺瘤/增生（ ＞ 95%），胰腺（功能性）或十二指肠NEN（ 20% ~ 80%）［其中胃泌素瘤较为常见（占20% ~ 61%），其他包括胰岛素瘤（ 7% ~ 31%）、胰高血糖素瘤（ 1% ~ 5%）、 VIP瘤/生长抑素瘤（ ＜ 2%）、垂体腺瘤（ 30% ~ 40%）及支气管/胸腺类癌（ ＜ 8%）、肾上腺腺瘤（ 27% ~ 36%）］。原 发 性 甲 状 旁 腺 功 能 亢 进 症 （ p r i m a r y hyperparathyroidism， pHPT）是MEN1患者最常见的临床表现，由于甲状旁腺素过度分泌引起高血钙、低血磷、高碱性磷酸酶血症以及由此引起的肾结石、骨质疏松、神经肌肉改变如疲乏及认知改变等。其次胰腺或十二指肠NEN也比较常见，由于类型和分泌的激素不同，临床表现也不同，最常见的为胃泌素瘤引起的“卓-艾综合征”。垂体腺瘤中泌乳素瘤较为常见，女性患者表现为闭经和不育，男性患者可出现阳痿。此外部分患者还可出现血管纤维瘤、胶原瘤、脂肪瘤和脑膜瘤。
多发性内分泌腺瘤病2型（ multiple endocrine neoplasia type 2， MEN2）也是一种常染色体显性遗传疾病，其发生与RET基因功能获得性突变有关，根据临床表现不同， MEN2还可进一步细分为MEN2A和MEN2B。患者常发生甲状腺髓样癌（ medullary thyroid carcinoma， MTC）（ ≤98%）、嗜铬细胞瘤（ ≤50%）和甲状旁腺腺瘤/增生（ MEN2A≤ 25%，在MEN2B中很少见）。肾上腺嗜铬细胞瘤常有高血压及儿茶酚胺受体激动表现，而MEN2相关甲状旁腺功能亢进与MEN1及散发的甲状旁腺功能亢进类似。部分MEN2A表现有皮肤苔藓淀粉样变或先天性巨结肠； MEN2B患者的MTC恶性度较MEN2A患者更高，发病年龄也更低。但MEN2B患者几乎不表现甲状旁腺增生（ ＜ 1%）。另外， MEN2B患者可有一些特征性病变，包括特殊面容、马方综合征样体型、舌黏膜神经瘤、肠道神经节瘤等。家族性甲状腺髓样癌（ familial medullary thyroid carcinoma， FMTC）如不伴随其他内分泌恶性肿瘤，则侵袭性较低，其也属于常染色体显性遗传疾病，发生也与RET基因突变有关。
多发性内分泌腺瘤病4型（ multiple endocrine neoplasia type 4， MEN4）是近几年才得以明确的一类常染色体显性遗传的内分泌腺瘤病， MEN4发病率极低，临床表现与MEN1相似。约10%达到MEN1诊断标准且具有MEN1表现的患者并无MEN1基因的胚系突变，而在这部分患者中，约3%的患者可检测到位于12号染色体（ 12p13）的CDKN1B基因的胚系突变，这部分患者现被称为多发性内分泌腺瘤病4型。
希佩尔-林道综合征（ Von Hippel-Lindau syndrome， VHL综合征）亦是一种常染色体显性遗传疾病，其发生与VHL基因突变有关。患者常发生嗜铬细胞瘤（ 10% ~ 20%）、副神经节瘤（ 10% ~ 20%）及pNEN（ 5% ~ 17%），也会出现血管母细胞瘤（视网膜或中枢神经系统）、肾透明细胞癌、内淋巴囊肿瘤及囊腺瘤。胰腺占位性病变发生于3/4的VHL患者，可表现为pNEN、单纯囊肿及浆液性囊腺瘤等。
1型多发性神经纤维瘤病（ neurofibromatosis type 1， NF1）是一种相对常见的常染色体显性遗传疾病，其发生与抑癌基因NF1突变失活密切相关。 NF1表现为神经系统以及全身其他系统的多发性肿瘤形成和色素异常改变，部分患者可有嗜铬细胞瘤（ 3%）、十二指肠NEN及胰腺NEN（罕见）。患者可表现为皮肤牛奶咖啡斑、虹膜Lisch结节和神经胶质瘤等。
结节性硬化症（ tuberous sclerosis， TSC）也是一种常染色体显性遗传疾病，其发生与TSC1和TSC2基因突变有关。临床表现为典型皮肤改变、肾血管平滑肌瘤和肾透明细胞癌、多发性和弥漫性错构瘤、精神发育迟滞和神经系统改变。此外还可能发生心脏平滑肌瘤、 pNEN、垂体和甲状旁腺腺瘤等。
由于遗传综合征相关的N E N临床表现复杂，涉及多个脏器，建议对存在以下任何一种情况的患者进行遗传风险评估和基因检测：① 发生于十二指肠、胰腺的胃泌素瘤；② 肾上腺皮质癌（ adrenocortical carcinoma， ACC）；③ 副神经节瘤（ paraganglioma， PGL）或嗜铬细胞瘤（ pheochromocytoma， PCC）；④ 多灶性pNEN；⑤ 患者在30岁以前出现甲状旁腺腺瘤或原发性甲状旁腺功能亢进、多发性甲状旁腺腺瘤、无明显继发原因的多发性腺体增生或反复发作的原发性甲状旁腺功能亢进；⑥ 临床上对存在甲状腺髓样癌或MEN2相关特征其他组合的患者需要怀疑MEN2的可能；⑦ 一级亲属中存在符合上述任一标准但因各种原因未能进行检测者。同时也建议符合以下2种或2种以上，或满足1种且家族史中符合以下1种或1种以上而被临床怀疑患有MEN1的患者进行评估：原发性甲状旁腺功能亢进，十二指肠NEN或胰腺NEN，发生于支气管、胸腺、胃这些前肠器官的类癌和垂体腺瘤。
诊断
实验室诊断：NEN可分泌多种肽类或胺类激素至循环系统，这些激素是NEN特有的生物标志物。常用的循环标志物包括嗜铬粒蛋白A（ chromogranin A， CgA）、神经元特异性烯醇化酶（ neuron specific enolase， NSE）、胰多肽等。 除CgA外， CgB、胰抑素及NSE等并不是理想的诊断标志物。F-NEN可分泌特定激素，如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素、 VIP、生长抑素、 5-羟色胺和ACTH等，这些激素才是特定F-NEN的生物标志物。
所有疑诊遗传综合征的患者，包括MEN1、 MEN2、 MEN4、 VHL综合征、 TSC和NF1等，均应进行相应致病基因突变或大片段缺失检测（如MEN1、 RET、 CDKN1B、 VHL、TSC1、 TSC2和NF1等）及遗传咨询，以确立合适的诊治及随访策略。
病理学诊断：
GEP-NEN的病理学诊断：推荐采用WHO 2019年发布的标准对GEPNEN进行分类和分级，分级根据核分裂象计数和（或） Ki-67增殖指数进行（表2）。


肺和胸腺NEN的病理学诊断：肺（支气管）及胸腺NEN的病理学形态、诊断名称及分类标准基本一致，故一并叙述。肺（支气管）及胸腺NEN根据WHO 2021第5版的标准，将其分为低-中级别NET，包括低级别典型类癌（ typical carcinoid， TC）和中级别AC，以及高级别NEC，包括LCNEC和SCLC。诊断和分类标准是在具有NEN形态前提下，经过相关神经内分泌标志物免疫组织化学染色证实，并结合肿瘤坏死及核分裂指数（核分裂象数/2 mm2）两项指标进行分类（表3、 4）。




神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplaplasms，NENs)是来源于弥散神经内分泌系统(diffuse neuroendocrine tumor，DNET)的一种异质性肿瘤，起源于具有胺前体摄取和脱羧能力的神经内分泌细胞，多以胃肠胰腺及肺部为主，原发于肝脏的较为少见，包括功能性和无功能性两大类。功能性 NENs可产生各种血管活性激素，如血清素、胃泌素、胰岛素、胰高血糖素和生长抑素等，从而引起腹痛、腹泻、面色潮红、皮疹等临床症状 。而无功能性的 NENs 通常在肿块长大到压迫周围器官时才会引起相关症状。与其他部位神经内分泌肿瘤不同，通常认为原发性肝脏神经内分泌肿瘤多为无功能性，绝大多数患者不出现神经内分泌激素异常增多的临床表现，可能与神经内分泌激素量不足或质量缺陷，不能激活靶器官而发挥生物学作用有关。患者往往是因为肿瘤生长过大引起并发症如腹痛，压迫胆管出现梗阻性黄疸或是发生转移而出现相应的症状来就诊。
神经内分泌肿瘤病理学形态可表现为实性巢状、缎带状、小梁状或腺管样。肿瘤细胞形态均匀一致，为小细胞或中等大小细胞，多边形，胞质中等量或丰富，染色质呈略粗的颗粒状，低级别时核仁一般不明显。
原发性肝脏神经内分泌肿瘤（PHNEN）更为少见，临床症状及影像学检查上缺乏特异性，而又由于NET具有同源性，所以与肝脏转移性的NET在病理学及血清特异标志物的检测方面也缺乏特异性。肝脏原发性神经内分泌肿瘤(primary hepatic neuroendocrine tumor，PHNENs)极其少见，仅占所有原发肝脏肿瘤的0.46%。但随着体检的普及，肿瘤的发病率逐渐增高。PHNENs属于胺前体摄取脱羧系统肿瘤，但关于它的起源说法不一，一般认为其起源于肝毛细胆管内的神经内分泌细胞或肝内异位的胰腺或肾上腺组织或由于慢性炎症反复刺激导致的胆管上皮肠化所致。PHNENs具有与其他 NENs 不同的临床特征。它们生长尤其缓慢，一般在晚期才会出现比较明显的临床症状，只有6.8% 的患者会有典型的类癌综合征。
根据 2010 年WHO 分级系统，将神经内分泌肿瘤（ NENs ）分为 G1(核分裂象 ＜2 个/10 HPF、Ki-67≤2%);G2(核分裂象 ＜2 ～20 个/10 HPF、3%≤Ki-67≤20%);G3(核分裂象 ＞20 个/10 HPF、Ki-67 ＞20%)。低、中级别的 NENs 分别为G 1 级和 G 2 级，而高级别的 NENs 命名为神经内分泌癌。新的分类方法中，核分裂象和 Ki67 是 NENs 分级和分类的决定性因素。Ki⁃67 是反映细胞增殖能力的标志，Ki⁃67 表达率高的患者普遍生存期较短。
原发性肝脏神经内分泌肿泌瘤的诊断较困难，主要依据排除肝外原发灶及病理学确诊。原发性肝脏神经内分泌肿瘤影像学多表现为单发，亦有报道其以一个大肿瘤周围伴多个小子灶为特征；右叶多见，因其无特异症状，故发现时病变多＞5cm。肿瘤生长过大、过快可出现出血、坏死、囊性病变等。
原发性肝脏神经内分泌肿瘤早期诊断缺乏特异性指标，利用B超引导下肝脏穿刺活组织检查是早期诊断的有效手段之一，该诊断需病理学检查及免疫组化并排除其他原发肿瘤。
PHNET 主要与原发性肝癌、胆管细胞癌、肝细胞腺瘤、肝血管瘤、肝脏转移瘤、肝脏淋巴瘤等鉴别。
(1)肝癌:多有肝炎、肝硬化病史，且 AFP 增高是其重要的指标之一。MRI表现多为“快进快出”，无延迟期强化。
(2)胆管细胞癌:可出现肝包膜凹陷，多伴有周围胆管扩张，CA199常异常增高，且动脉期强化不明显，无假包膜等强化。
(3)肝腺瘤:多单发，易出血，且其内脂肪变性较多。
(4)纤维板层型肝癌:少见，亦无肝炎肝硬化背景，AFP 多正常，年轻人多见，多为单发肿块，常伴有中央瘢痕，易钙化。
(5)肝海绵状血管瘤：肝血管瘤呈T2WI 高信号，增强后逐渐向中心推进性强化，但是坏死囊变较少。
(6)肝转移瘤：有原发肿瘤病史，肿瘤密度(信号)、强化方式等与原发病灶相似，典型表现为“牛眼征”。
(7)肝脏淋巴瘤：男性较女性多见，早期一般无症状，肿瘤标记物甲胎蛋白、癌胚抗原等不高，单发多见，病灶一般较大，多发者常为继发性肝脏淋巴瘤。病灶一般呈较均匀的等、低密度，钙化及出血少见，增强后动脉期一般强化不明显，静脉期及平衡期呈轻度强化或边缘片絮状强化，病灶不侵犯血管及胆管，常伴有腹腔内淋巴结肿大。肝脏淋巴瘤常被称为“四不像”，即不像良性肿瘤、恶性肿瘤、肿瘤样病变及炎症。