江泽飞/徐兵河教授：解读2022CSCO乳腺癌最新指南更新 ...

严紫阳

一年一度的中国临床肿瘤学会（CSCO）于2022年11月5日正式开幕，此次大会以线上线下多地联动的方式全国范围开展。

大会首日，在近两年新药进展尤为迅速的乳腺癌HER2专场上，由国内乳腺癌专家徐兵河教授开场、江泽飞教授毕场，分别带来了乳腺癌年度临床研究总结和乳腺癌中国专家共识，全面总结了乳癌的进展及现状，堪称乳癌年度盛宴，小编图文整理，共飨学习。


徐兵河教授：中国乳腺癌临床研究年度进展


开场首秀，来自中国医学科学院肿瘤医院的徐兵河教授以“中国乳腺癌临床研究年度进展”讲题带来本年度高度总结。




徐教授按照乳腺癌的三大类型（HR+内分泌型乳癌、HER2阳性乳癌、三阴乳癌）进行了本年度的研究总结。




一、HR+乳癌2022研究进展总结：


①PALOMA-4研究：

PALOMA-4研究是一项针对亚洲乳腺癌患者开展的一项III期临床研究，研究纳入了复发或转移的既往未接受系统治疗的晚期HR+乳腺癌患者，以1：1比例分别分配至CDK4/6抑制剂哌柏西利+来曲唑或单药来曲唑治疗组，结果显示，联合治疗的PFS明显延长（21.5月：13.9月），HR=0.677，降低了33%的进展风险。CDK4/6的联合方案已经成为内分泌型乳腺癌的一线首选。





②DAWAN-1和DAWAN-2研究
除了国际CDK4/6抑制剂的优秀表现外，国产CDK4/6抑制剂同样疗效优异。DAWAN-1研究是一项在既往内分泌治疗进展的HR+的晚期乳腺癌开展的III期随机对照研究，对比了CDK4/6抑制剂达尔西利联合氟维司群对比传统单药氟维司群的疗效，结果显示，PFS延长8.5月（15.7月：7.2月），HR=0.42，降低了58%的进展风险，再次展现了CDK4/6抑制剂联合方案在二线内分泌治疗上的绝对地位。该结果已经发表在Nature Medicine上。






继DAWAN-1研究后，达尔西利联合来曲唑在HR+的晚期乳腺癌的一线挑战，也获得了显著的疗效结果，主要终点：由研究者评估的PFS分别为30.6：18.2月，HR=0.51。证明国产CDK4/6抑制剂在一线及二线的相当实力。






③恩替诺特-III期研究
表观遗传药物HDAC抑制剂联合依西美坦已经获批用于HR+乳癌的二线治疗。在一项III期临床研究中，HDAC抑制剂恩替诺特联合依西美坦二线治疗内分泌型乳癌，相比单药依西美坦，PFS显著延长（6.32月：3.72月），HR=0.74，为乳癌后线内分泌治疗提供新的治疗思路。该研究结果在全球乳癌大会SABCS上得到报道和点评。





④依维莫司-II期研究
mTOR抑制剂依维莫司联合内分泌药物在绝经后HR+乳癌证明了二线治疗价值，但我国绝经前的乳癌发生率要高于国外，因此探索了依维莫司联合来曲唑对比来曲唑在此类人群的疗效差异，结果显示，依维莫司联合方案依然能获得疗效延长（19.4月：12.9月），HR=0.64。同时对于来曲唑耐药后采用依维莫司联合来曲唑，可产生5.5个月PFS。该研究证明了mTOR抑制剂联合方案在绝经前的价值，并证明了依维莫司可克服内分泌药物产生的耐药。








⑤SYSUCC-002研究
在三阳性乳癌，来自中山大学肿瘤医院的SYSUCC-002研究显示，在晚期三阳乳癌一线治疗中，曲妥珠单抗联合内分泌治疗非劣效于曲妥珠单抗联合化疗，PFS获益相近，为此类患者带来新的选择。



# 总结：

PALOMA-4研究和DAWAN-1/2研究证明了国内外CDK4/6抑制剂联合内分泌方案在HR+乳癌的治疗价值。HDAC抑制剂和mTOR抑制剂的研究为内分泌药物产生的耐药具有克服性，为耐药患者提供了重要选择。曲妥珠单抗联合内分泌在三阳乳癌获得的不劣效于传统化疗联合的疗效为此类患者带来新的希望，毕竟前者的安全性可得到显著提高。





二、HER2+乳癌2022研究进展总结




①PHEDRA研究：新辅助研究
采用吡格替尼联合曲妥珠单抗+多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗+多西他赛作为HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，结果显示，双靶联合化疗要比传统的单靶联合化疗新辅助疗效显著提升，pCR率分别为41%：22%。期待长期生存结果的观察。

②PHOEBE研究：OS结果更新
吡格替尼经典研究PHOEBE研究，证明了其联合卡培他滨在曲妥珠单抗+多西他赛治疗后进展的HER2乳癌上优于传统拉帕替尼+卡培他滨的二线治疗地位，PFS在2021ASCO及SABCS均获得发表，今年再次公布了其OS随访结果，结果显示，在中位随访33.2个月的时间内，拉帕替尼+卡培他滨组已达到中位OS（26.9月），而吡格替尼+卡培他滨组的中位OS尚未达到，显示出具有明确统计学意义的OS提升，HR=0.69。






③PHLIA：一线研究
PHLIA研究是国内开展的多中心III期临床研究，对比了吡格替尼+曲妥珠单抗+多西他赛与传统的安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛在HER2阳性一线晚期乳癌的临床疗效。在主要研究终点PFS上表现出翻倍获益趋势：研究者评估的PFS为24.3月：10.4月（HR=0.41）；IRC评估的PFS为33.3月：10.4月（HR=0.35）。P值均小于0.0001。绝对的临床获益提示了TKI+赫塞汀这种模式的双靶联合化疗在HER2乳癌潜在的疗效优势，期待与妥妥双靶的比较。










④PERMEATE：脑转移研究
PERMEATE研究是由国内学者领衔开展，采用吡格替尼联合卡培他滨治疗脑转移HER2乳癌的一项临床研究，在既往接受过放疗的脑转移患者，PFS可达到5.6月；在既往未接受放疗的脑转移患者，PFS可达到11.3月。该研究证明吡格替尼联合治疗可有效延缓脑转移接受放疗的时间，该结果发表在Lancet oncology上。




# 总结

在HER2乳癌方面，本年度的进展主要集中在小分子HER2靶向药上，吡格替尼联合治疗证明了其在新辅助、晚期二线、晚期一线及脑转移的治疗价值。正在改变并继续改变HER2乳癌的治疗格局。




三、三阴乳癌2022研究年度进展


①GAP研究
GAP研究是由胡夕春教授领衔开展的III期临床研究，对比了白蛋白紫杉醇联合铂类对比吉西他滨联合铂类在晚期初治TNBC的临床疗效，在主要终点上得到明确统计学意义，PFS分别为9.8：7.4月，HR=0.67，P=0.004。





②FUTURE-C-PLUS数据更新
FUTURE-C-PLUS是由邵志敏教授领衔开展的单臂临床研究，探索了卡瑞利珠单抗+法米替尼+白蛋白紫杉醇在晚期调节型TNBC的一线治疗疗效，中位PFS为11.9月，OS数据尚未成熟，12个月的OS率为84.2%，18个月的OS率为73.6%，初步疗效相当不错。




③三艾疗法
在既往中位治疗线数为3线的晚期TNBC患者中，采用三艾疗法（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+艾力布林）治疗的ORR为37%，DCR为87%，中位PFS为8.1个月，为晚期三阴乳癌的后线治疗提供了有效治疗方案。






④洛铂新辅助五年结果
来自西南大学的一项新辅助临床研究，对比了多西他赛+吡柔比星+洛铂与传统的多西他赛+吡柔比星在晚期三阴乳癌新辅助治疗的临床疗效，pCR率显著提升，41.4%：17.8%，死亡率显著降低，10.1%：19.8%。





⑤转化研究
IMpassion130研究对比了阿替利珠单抗+白紫对比单药白紫在晚期TNBC一线的临床疗效，获得了阳性结果。但IMpassion131研究对比阿替利珠单抗+紫杉醇对比紫杉醇在晚期TNBC一线的疗效比较，却以失败告终。提示我们不同的化疗联合免疫具有不同的临床疗效。对此，我们动态检测了肿瘤患者在基线及治疗过程中及进展后的肿瘤组织免疫微环境变化，获得了部分发现，该文章发表在Cancer Cell，并获得了国际专家的高度评价。














除了免疫外，以HER2 ADC和TROP2 ADC为代表的ADC型药物也在乳癌中快速发展。

# 总结



江泽飞教授：靶向HER2，一起向未来


专场最后，由江泽飞教授带来了HER2靶向乳癌的总结演讲，从历史发展高度概括了HER2靶向的发展历程和进展现状，并公布了2023靶向HER2乳癌诊疗中国专家共识。并以发表国际杂志。为指导国内HER2靶向治疗带来关键性指导，致敬专家委员会！




一、抗HER2治疗的四大发展阶段


乳腺癌的抗HER2治疗历经单靶、双靶、TKI和ADC四大时代。




赫塞汀单靶开创了HER2的靶向治疗时代，随后双靶（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗）以绝对的优势取代了单靶的优选地位。





在TKI时代，从一开始的拉帕替尼，发展至现在的吡格替尼，成为了解决曲妥耐药后的重要治疗方案。PHENIX和PHOEBE研究奠定了吡格替尼的当下二线TKI治疗地位。而同时，其联合曲妥珠单抗+多西他赛对比单纯HT方案在晚期一线乳癌的获益研究PHILA试验，也证明了TKI在一线的潜在价值。








历史不断革新，以靶化偶联成药的ADC时代到来，基于DESTINY-Breast03研究，DS-8201以史无前例的7.8×10-23的P值绝对优势证明了ADC在后线的绝对治疗地位。也引发了全球ADC型药物的全面开发与研究。









在HER2单靶、双靶、各类TKI、ADC共行的抗HER2大军下，抗HER2的乳癌治疗正不断革新。并形成了目前国内乳癌CSCO指南的晚期治疗格局。








二、抗HER2向新辅助/辅助/巩固全线发展推进


除了晚期HER2乳癌的治疗外，抗HER2治疗已经提前至HER2阳性乳癌的新辅助、辅助和辅助后的巩固治疗。遵循同样的历史规律，赫塞汀单靶首先证明了新辅助抗HER2治疗的价值，而双靶后续实现了更优验证，特别对于高风险早期乳癌人群尤为获益。ADC补缺了赫塞汀新辅助治疗效果欠佳（未达pCR）的术后辅助补救力量。TKI来那替尼更是开发出靶向辅助后维持巩固治疗的用法。抗HER2治疗在新辅助和辅助的充沛布局，将抗HER2获益更早造福患者。也形成了目前的指南布局。






















三、HER低表达乳癌的崛起


ADC的到来也激发了一类新人群的抗HER2治疗，即HER2低表达人群（IHC 1+或IHC 2+/ISH-），在无ADC的年代，单靶、TKI无法实现这类人群的治疗获益。但ADC的到来让HER2低表达成为抗HER2治疗的另一获益人群。基于DESTINY-BREAST04研究，DS-8201证实了在HER2低表达的≥2线治疗中优于传统可选治疗的价值。类似的ADC药物研究结果也随之佐证。不过目前专家仍普遍认为，这并不足以支撑HER2低表达乳癌人群亚型的独立，有待更多新药成绩在此类人群的脱颖而出。但结合前述ADC在HER2阳性乳癌的后线治疗价值，和正在如火如荼开展
























的各线研究，ADC正在全面改变乳癌的治疗格局。

四、2023靶向HER2乳癌中国专家共识中英发布


最后，江泽飞教授正式介绍了由中国乳腺癌专家委员会协力制定的《2023靶向HER2乳腺癌诊疗中国专家共识》，该共识已发表子在TBCR杂志上，向全球彰显中国乳癌力量，共识中，以研究数据及专家投票的方式对乳癌中颇具争议的各类问题进行了投票，直击要害，为临床实践提供切实指导。值得订阅学习。











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