神经内分泌肿瘤疗法药物大盘点

未那

神经内分泌肿瘤（以下简称神内肿瘤）是一种恶性度差异很大的肿瘤，从低度恶性到高度恶性都有。神内肿瘤的治疗难度很高，原因在于这个肿瘤发病率低，绝大多数医生对它没经验，很多省级专家都说自己没见过，但适用于这个病的抗肿瘤药有大概有十余种，非药物疗法有五六种，很多没经验的医生对这些可以救命的神兵利器不熟悉，照着指南也会给患者治疗不当，所以就很难打赢抗肿瘤的战斗。
       因此，本文将逐个盘点一下神内肿瘤相关的疗法和药物，尽量使用通俗易懂的语言，避免晦涩的医学术语，希望能让急需获取相关知识的病友对治疗选择有个全景式的了解，对所需要的经济准备心中有数。
       长文一篇阅读不易，希望你能有收获，如急于了解特定内容，请按目录查找：

一、基础必读
二、手术治疗
三、综合治疗
药物类：
1、生物治疗——善龙、兰瑞肽
2、靶向药mTOR抑制剂——依维莫司
3、TKI类抗血管生成靶向药——索坦、索凡
4、口服化疗药——卡培他滨、替莫唑胺
5、静脉注射化疗方案——EP、IP、folfox、folfiri
6、免疫检查点抑制剂——pd1、pdl1、CTLA-4
7、骨转用药——地舒单抗、唑来膦酸
非药物类：
1、消融（介入科）
2、肝动脉栓塞（介入科）
3、放疗（放疗科）
4、PRRT（核医学科）
四、治疗实践
五、就医经验
1、病理诊断
2、直肠手术
3、胰腺手术
4、内科（多学科团队MDT）
5、PRRT

一、基础必读
      神内肿瘤可以全身发病，除了头发指甲哪都可能长，治疗上跟发生部位关系较弱，比如即使发生在胃部，跟胃癌的治疗也完全不同。
      病理分级是决定你患病后预期寿命最首要的因素，确诊后一定要弄清具体分级。神内肿瘤病理类型包括神经内分泌瘤（简称net）和神经内分泌癌（简称nec）两大类。记住net和nec这两个词的意思，本文和你今后的治疗中都会高频用到。
       其中net分化好预后佳，治疗得当可以当做慢性病。net分为G1、G2、G3，G1预后最好，5年生存率可达90%以上。分级越高肿瘤恶性程度就越高，预期生存时间也就越短。需要补充的是G1-G3是消化道的分法，神内肿瘤可以全身发病，但各部位病理名称不太相同，比如肺纵隔类癌相当于G1，不典型类癌相当于G2-G3。nec病友相对比net不幸，跟其他恶性肿瘤预后类似，但积极治疗也有不少人现在生活得很好很健康。Nec分为大细胞nec和小细胞nec，前者预后更好一些。
      第二点必须明确的是肿瘤分期，分期简单点理解可以分三种，依次是局限期（只长了一个原发肿瘤），局部进展期（转移到附近淋巴结或侵犯周围组织），远处转移期（常说的晚期），分期越早预后越好。
       所有的治疗方案都需要综合考虑肿瘤的病理分级、分期、原发部位、患者的临床症状、基础健康状况等因素，因此即使看似完全相同的病人治疗方案可能完全不同，比如同样胰腺肝转的G2患者，有些人每个月打一针肌肉注射的针剂就可以，有些人却要用口服化疗药再加肝动脉栓塞治疗。
       因此，具体治疗方案制定是神内肿瘤治疗的一大难点，以下将详细解读。

二、手术治疗
       确诊神内肿瘤首先要考虑手术，包括根治性手术（唯一可能彻底治愈的机会）和减瘤手术。
      其中根治性手术一般是指影像检查排除远处转移的情况下，切除原发肿瘤及周围组织的外科手术，部分胃肠道瘤体小于1厘米患者可以做内镜手术，胰腺小于2厘米可以做只剜除肿瘤的手术，都接近根治术效果，另外临床上发生远处寡转移（如肝转移1-3个病灶）的情况下，也可以尝试原发灶联合转移灶手术，也有根治几率，所以常说的根治性手术可以约等于切除所有影像可查肉眼可见肿瘤的手术。
       只要是恶性肿瘤，即使做了手术也有复发几率，神内肿瘤复发率不低，以胰腺net为例，5年复发率40%左右，但因为低度恶性，神内肿瘤大多对放化疗不敏感，因此术后治疗也是一大难点。
       做了根治手术的G1-G2net患者指南不推荐后续治疗，但临床上国内很多医院对有复发高危因素（ki67高、肿瘤大、有淋巴结转移、脉管神经侵犯等）的患者进行筛选，免疫组化sstr阳性或Ga68-petct检查阳性的推荐每月注射生物治疗药善龙一年左右。而做了手术的G3net患者，由于恶性程度较高，一般推荐口服化疗药卡培他滨+替莫唑胺6个疗程。做了手术的nec患者，术后需要行铂类静脉化疗4-6个疗程，方案一般为EP/IP。
      一旦发生远处多发转移，绝大多数情况就没有根治机会了，治疗目标应该调整为带瘤生存+延长生存期+提高生命质量。但由于神经内分泌肿瘤的低度恶性，绝大多数患者即使已经是远处转移，也就是通常所说的晚期，用手术切不干净了，也可以长期生存。此时可以通过外科手术、射频消融等方式来减少体内肿瘤。有效减少体内肿瘤75%（几年前标准是90%）以上的减瘤手术，能延长患者生存期，使药物有效时间更长，减少疼痛出血梗阻等风险。需要注意的是减瘤手术只有net适用，nec一旦远处转移目前指南不推荐手术。
      手术治疗的费用根据手术部位、手术方式的区别差异较大，比如直肠内镜手术费用报销后约5000-1万元出头，胰腺手术费用报销后约3-6万元。
       另外对于net患者，如果无肝外转移，可以考虑肝移植，也有一定根治几率。肝移植要求较高，需要找外科具体评估。费用约为50-80万，后期还需要进行针对移植的药物治疗。

三、综合治疗可选方案
       不能做根治手术的病人就要采取综合治疗了，为什么不说用药治疗或内科治疗，而是采用综合治疗这个词呢？这是因为神内肿瘤患者还有很多其它的非药物治疗利器，综合运用，才能得到最好的治疗效果。

首先来看神内常用的抗肿瘤药物有哪些：
1、生物治疗——善龙、兰瑞肽
       善龙是神内肿瘤net患者最常用的药物，确诊后首先要确认能不能用善龙，能用就有福气了，有的病友只每月肌肉注射一针就太太平平十来年，生活质量跟普通人接近。兰瑞肽跟善龙作用机理一致，但因为没进医保（湖南及部分其他地区除外）所以绝大多数患者不会使用。
       但是，善龙并不是对每一位神内肿瘤患者都适应。首先，要做病理免疫组化sstr这一项，或Ga68-petct扫描，阳性结果才可以考虑使用善龙。用药指标消化道阳性概率80%-90%，肺纵隔只有50%左右。
       其次，拿到了用药指标阳性的结果，还要考虑病理分级和具体的ki67指数。即使sstr或Ga68-petct显示阳性，但nec患者肿瘤恶性程度高增殖快，除非有肿瘤相关的腹泻腹痛等症状，否则不推荐使用善龙；G3net患者一般也不使用，因为中位无进展时间只有4个月出头，也就是说一半的人用药不到4个月肿瘤就长大或转移了；G2患者ki67高于10%的人群，可以使用善龙，但中位有效时间只有1年左右，不能期待长期控制；最有福气的是ki67低于10%的患者，临床试验数据显示使用善龙及增量治疗的中位有效时间长达50个月以上，我也真真切切地在病友群里见到这样的幸运儿。
      但用药的复杂性在于，即使用药指标阳性，ki67指数也很低，可如果病灶过多过大，温和的善龙也难以控制肿瘤生长，比如肝转移瘤体积占整个肝脏体积比例超过25%时，善龙的有效时间会明显缩短，患者的总生存期也会明显缩短。这个时候就要考虑去介入科找医生使用肝动脉栓塞之类的局部疗法尽快缩小肿瘤，所以再次强调神内肿瘤要注重多学科综合治疗，领先的几个医院都组建了神内肿瘤多学科团队。
      除了抗肿瘤生长，善龙还可以用来治疗肿瘤激素相关症状，如腹痛、腹泻、顽固性消化道溃疡、高血糖等，功能性神内肿瘤患者（约占20%）和有类癌综合征的患者基本都需要使用，特别需要注意的是胰岛素瘤（神内肿瘤的一种，患者会有严重低血糖）不要轻易使用善龙，有加重低血糖的风险。
      总之可以看出，病理分级越低，肿瘤越少越小，越适合使用善龙，这种温和的抗肿瘤药，副作用轻微，最易发的是胆结石和腹泻，也有人会血糖升高或降低。如果要说这个药有什么不足，那就是它很少能让肿瘤缩小。常见剂型有20毫克和30毫克两种，神内肿瘤治疗中一般把30毫克作为起始剂量，如果耐药可以加量到40、60，每28天注射一次。2018年开始善龙进入医保，30毫克原价7215元，报销后从200-4000以上不等，具体花费看当地医保报销比例。兰瑞肽按目前赠药政策，年费用约4万。

2、靶向药mTOR抑制剂——依维莫司
       依维莫司是老牌的靶向药，适用于多个癌种，神内肿瘤不分原发部位都可以使用，中位无进展期有11个月，也就是用药患者有一半人能安稳11个月，肿瘤不长大不转移。和善龙一样，依维莫司也是病理分级越低效果越好，经常是不适合使用善龙的net患者用药首选，nec一般不适用，依维莫司也同样很少能让肿瘤缩小。
       值得注意的是，依维莫司虽然是靶向药，却与驱动基因突变无关，不需要做基因检测就能用，本文中提到的所有靶向药都是如此，所以net患者一般不做基因检测，不要随意花这近两万块钱。
       依维莫司常见的副作用有口腔溃疡（几乎都会发生），血糖升高（有糖尿病应避免使用，但可以成为胰岛素瘤患者的首选，升血糖的副作用可谓对症下药以毒攻毒），间质性肺炎（有肺部疾病需谨慎用药）。医保报销后每月费用约1000-2000元。

3、抗血管生成靶向药——索坦（舒尼替尼）、索凡
      索坦也是老牌的靶向药，受适应症限制只有胰腺患者能医保报销，中位无进展期也是11个月。索坦是tki类抗血管生成靶向药，可以抑制血管生成，有相对可观的几率能使肿瘤缩小，类似的药物还有仑伐替尼（缩瘤概率最大，接近一半）、帕唑帕尼、卡博替尼、安罗替尼等等，非tki类的抗血管生成靶向药还有贝伐珠单抗，但是受获批适应症和医保报销限制，最常用的还是索坦和索凡。
      索凡替尼是抗血管生成靶向药里的新星，万众期盼之下终于在2020年初上市，适应症是胰腺以外的神经内分泌肿瘤，中位无进展期为9个月。实际上，临床试验数据胰腺（中位无进展期13个月）、nec患者联合免疫治疗药特瑞普利单抗的1期临床试验也对神内肿瘤有较好疗效，不过样本较小，还有待证实，目前部分nec患者在二线尝试。让索凡如此受重视的原因，是因为胰腺以外原发的神内肿瘤的患者多年以来是没有抗血管生成靶向药的，只能看着胰腺的索坦眼馋，尤其肺纵隔的神内肿瘤经常sstr阴性，用不了善龙，依维莫司之后没什么选择，索凡的横空出世填补了这个空白。   
       抗血管生成靶向药在神经内分泌肿瘤治疗中有重要作用，因为神内肿瘤大多数血供丰富，抗血管生成就能减少肿瘤获得的养分，可以把肿瘤“饿瘦”，因此不仅仅是作为net患者的治疗方案，也经常作为nec患者的二三线治疗方案，与化疗或免疫治疗联合使用。
       tki类抗血管生成靶向药副作用尚可，特别注意有出血倾向、消化道穿孔溃疡的不要使用，有高血压、心血管疾病的一般也应避免使用。
        索坦目前已进入医保，报销后200-2000元/月。

4、口服化疗药——卡培他滨+替莫唑胺
这是两种不同的化疗药物，联合使用效果好，卡培他滨对替莫唑胺有增效作用，经常被简称为卡替方案。使用方法是先服用卡培他滨9天，然后服用卡培他滨+替莫唑胺5天，之后停药14天，共28天一疗程。
     卡替对net效果显著好于nec，而且国内有回顾性研究表明net中恶性程度偏高的G3（ki67指数大于等于20%）效果好于G1G2，使肿瘤缩小的几率能接近50%，中位无进展期有20个月以上。有研究数据表明ki67指数10%-40%的net患者使用卡替效果最好。G1G2net如果肿瘤大且多，或肿瘤快速生长期间，也可以使用卡替方案。
      由于卡替缩瘤效果好，临床上还经常用在术前治疗上，比如net患者肿瘤太大，或包绕血管造成手术风险大，可以通过卡替治疗争取缩瘤，降低手术难度，甚至让本来不能手术的患者得到手术机会。
      除了是net患者最常用的化疗药外，卡替还是nec患者可以使用的二线治疗方案。但有数据表明nec患者如果ki67指数高于55%使用卡替效果会显著变差。
      另外，替莫唑胺本身就是脑胶质瘤的常用药，所以对神内脑转移病灶有着特别好的效果，一旦发生脑转，用药上可以优选卡替方案。
      卡替虽然是化疗药，副作用却不算高，恶心呕吐反应中等，用止吐药昂丹司琼即可缓解。骨髓抑制发生几率也低于静脉化疗，我知道的最久的患者连续吃了5年，还有几个连续吃了2年多。
       目前进口替莫唑胺每月费用约1万，国产3000左右，因身高体重而用量稍有不同。

5、静脉化疗方案——EP/IP，folfox/folfiri
       静脉化疗是nec病友的主要治疗手段，确诊后一线使用铂类化疗方案，EP方案=依托泊苷+顺铂，IP方案=伊立替康+顺铂，如果一线治疗后肿瘤长大或转移，还可以使用二线化疗方案folfox或folfiri，folfox=奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶，folfiri=伊立替康+亚叶酸钙+氟脲苷。
      EP是临床最常使用的nec化疗方案，有效率高，一线地位不可动摇，小细胞nec肿瘤缩小概率达到60%，有数据显示大细胞nec用IP化疗效果略好于EP。EP和IP方案的中位无进展期都是6个月，前者骨髓抑制反应大一些，后者消化道反应重一些，医生会根据患者个体情况选择，总体来说EP用得最多。
      一线化疗耐药后（肿瘤长大或转移后），nec患者即可以选择免疫联合靶向治疗，也可以选择二线化疗方案，目前没有明确结论哪个二线方案有效率高，所以都可以尝试。
       化疗的基本原理就是用药杀伤体内最活跃的细胞，癌细胞肯定最活跃，但骨髓中的造血干细胞，毛囊细胞也都比较活跃，就容易被殃及池鱼，因此静脉化疗最大的副作用是骨髓抑制，即白细胞红细胞减低等症状，一旦严重将被迫拖延甚至停止治疗。这个副作用发生率也很高，基本都需要打升白针来辅助治疗。恶心呕吐反应也比较严重，可能需要强效的止吐药，反响较好的是意美（阿瑞匹坦）。脱发、疲乏也常发生，不过脱发以后会长，治疗结束体力也能恢复，问题不大。
      静脉化疗每次3-5天，之后休息，21天一疗程。具体方法就是静脉输液，家属可以对观念落后恐惧化疗的患者，使用输液、打针之类的词语，避免提及化疗引起恐慌。化疗本身花费很低，最低有病友支付300元出头每疗程，加上一些升白药止吐药，常规花费小几千元一疗程，最多的没有超过1万。

6、免疫检查点抑制剂——pd1、pdl1、CTLA-4
      免疫治疗近几年在恶性肿瘤治疗领域大火，常用的是pd1、pdl1、CTLA-4（这些是根据作用机制分的种类，具体药物有十几种），这些都属于免疫检查点抑制剂。要想使用这类免疫药物需要先做基因检测，去看一些有效率预测指标：1、pdl1这一项阳性表达且数值越高越可能有效；2、肿瘤突变负荷TMB越高越可能有效；3、微卫星不稳定效果好于微卫星稳定。
       虽说用药指标阴性的患者使用免疫治疗也可能有效，但概率很低，所以一般不推荐。这些用药指标net患者绝大多数都是阴性，nec患者阳性的比例高一些，因此虽然也有临床试验证明net患者使用免疫联合其它药物有不错的前景，但目前免疫药物通常只在nec患者中部分使用。      
       免疫药物虽然呼声高，在神内肿瘤中表现却并不突出，多个药物临床试验数据出来后，中位无进展期只有2-4个月，这样的效果不适合单药使用。国内一些医院在临床中做了尝试和EP化疗联用，但得出的经验是，免疫联合化疗并不比单化疗效果更佳，因此不推荐一线联用。除了联合化疗，还可以联合抗血管生成靶向药，或两个免疫药物一起使用进行双免疫治疗。
       在实际看病过程中，去的医院不同，医生给的方案就很可能不同，一二线联合化疗，或二线联合抗血管生成靶向药都是可以尝试的，但如果有医生未做基因检测并且用药指标强阳，就一线强行推荐单药使用免疫药物，那一定是出于利益考虑，请马上换医院（某地省级三甲发生过）。
       免疫药物一般副作用较轻，类似流感症状并伴有皮炎，偶发严重的免疫性心肌炎，偶发免疫风暴。价格原本十分昂贵，但2020年开始国产4种免疫药物齐进医保，每年用药价格均在5万以下，也将带动多个进口免疫药物价格下调，价格约十万以上不等。
       虽然免疫治疗有效率偏低，但一旦起效，就有望较长时间保持稳定，所以很多nec患者即使用药指标阴性也会尝试，有概率起效。由于是新品类，免疫药物之间的药效和副作用比较还有待进一步明确，也需要用药患者多交流。

7、骨转用药——地舒单抗、唑来膦酸
       神经内分泌肿瘤转移概率很高，有40%左右患者会转移到骨，骨转很少威胁生命，因此一般不进行针对性治疗，只需要用药全身治疗即可。但骨转会带来一些风险，最突出的，就是骨折风险和疼痛。
       为了解决这两个问题，神内肿瘤骨转的患者，经检查确认是溶骨性转移的（成骨性转移不必要），可以使用地舒单抗或唑来膦酸来减轻疼痛，保护骨组织，承重骨有骨折风险的，可以做骨水泥。
       唑来膦酸和地舒单抗副作用类似，偶有颌骨坏死风险，一般发生在长期用药后，有肾功能障碍者不能使用唑来膦酸，有牙齿及牙周疾病者不建议使用唑来膦酸和地舒单抗，使用期间应避免拔牙，用药方式为每月注射一次。临床数据显示地舒单抗比唑来膦酸有更高的有效率，有些患者使用后遭破坏的骨质能有一定程度恢复。但唑来膦酸有价格优势，一般200-300元，而地舒单抗目前是1000出头。

神内肿瘤常用药物这就说完了，来个全家福：

1、生物治疗——善龙、兰瑞肽
2、靶向药mTOR抑制剂——依维莫司
3、TKI类抗血管生成靶向药——索坦、索凡
4、口服化疗药——卡培他滨、替莫唑胺
5、静脉化疗方案——EP/IP、folfox/folfiri
6、免疫检查点抑制剂——pd1、pdl1、CTLA-4
7、骨转用药——地舒单抗、唑来膦酸

        药物的用法和药效一般比较容易搞清楚，新确诊的病友拿到用药方案，可以对比以上的用药原则，如果有出入，可以网上咨询一下知名的神内肿瘤医生，或者在病友群交流一下，兼听则明，毕竟神经内分泌肿瘤被不当治疗的事几乎每天都在发生，这是小众病必然会有的痛点。
      下面来说说大家不太了解的神内肿瘤非药物治疗，很多病友患病前连做这些治疗的科室名称都没听过，其实这些疗法用的好，病情才能真正控制好，否则单纯指望药物抗肿瘤或手术切除，等于一条腿走路：

1、消融（介入科）
      消融包括射频消融、微波消融、冷冻消融（氩氦刀）和纳米刀（不可逆电穿孔）等物理消融，也包括了无水酒精消融等化学消融。以现在常用的射频消融为例，这是一种用电极针经皮插入病灶，定点加热以高温杀灭肿瘤活性的疗法，微创并可反复进行，有些病友每隔一两年进行一次消融治疗，结合药物起到了不错的效果。射频消融常用于单个或少数（5个以下）肝转移病灶的治疗（病灶直径3厘米以下最佳，根治率与外科手术相当，5厘米以下亦可），也用于部分肺转移灶，局部淋巴结转移的治疗。
        射频消融一般痛苦较低，有的患者当天出院，大多数会住院观察一两天，避免了大手术的痛苦，又能达到接近大手术的效果。但值得注意的是，神经内分泌肿瘤肝转移是以多发为主，影像学检查往往会低估病灶的数量，我所在的病友群曾数次发生增强ct检查肝上没有或只有几个转移灶，再做增强磁共振时发现病灶，甚至发现十几个病灶的情况，因此建议神内肿瘤患者做消融治疗之前，要做增强磁共振才能准确评估肿瘤情况，有条件的最好做特异性肝部磁共振普美显，这是检查肝部最好的选择。
        消融治疗一般副作用较小，偶有疼痛出血等潜在风险，技术难度不算太高，各地的三甲大医院都可以做。价格通常在1万5到2万5之间（苏州患者除外，经当地某人大代表提案通过，他们的消融针可以医保报销，其他地方自费）。

2、肝动脉栓塞（介入科）
        这是神经内分泌肿瘤治疗的重头戏，因为60%-70%以上的神内肿瘤会转移到肝，并且以多发转移为主，这种情况既无法外科手术切除，也无法进行射频等消融治疗，由于肝部血供丰富，肝肿瘤经常长到巨大（10厘米以上不罕见）药物难以起效。此外肝功能衰竭也是患者死亡的重要因素，有说法是神内肿瘤患者保住了肝就算保住了命，肝动脉栓塞可以说是多发肝转后的保命利器。
      肝动脉栓塞治疗的原理是，正常肝组织的营养70%-80%以上由门静脉供应，而肝肿瘤的营养90% 以上由肝动脉供应，因此栓塞肝动脉可以切断肿瘤给养饿死饿瘦肿瘤，却基本不伤害正常肝组织。具体操作是经皮股动脉穿刺（腹股沟）插管至肝动脉，找到供应肿瘤营养的那根分支血管，注入栓塞剂。
      肝动脉栓塞也是一种微创可反复使用的局部治疗方法，领先医院能够做到使肝转移病灶缩小甚至完全消退的总比例达到80%。肝转移灶体积下降后，使用其它药物的有效时间和患者的生存期都能得到延长， 不过这么好的治疗方法，现在只有net患者适用，nec患者疗效还不确切，一线治疗不推荐。
      神内肿瘤肝动脉栓塞疗法来源于肝细胞肝癌的治疗，因此早期也沿用了肝癌加化疗药栓塞的方式（Tace），但近些年的研究表明，net肝转移动脉栓塞不加化疗药（TAE）效果远远好于加药，还能降低胆道损伤的副作用和经济成本。2020年美版神内治疗指南已经不推荐加药栓塞了，但目前肯给神内肿瘤患者做TAE的医生还不多，一是观念没有更新，二是加药收费更高。因此，选择肝动脉栓塞医生要比选择消融医生慎重，找只了解肝癌的介入科医生不是很对症，要对神内肿瘤经验丰富的介入科医生最好，这样的医生目前并不多，好在各地医生也在学习调整中。
       肝动脉栓塞的副作用因人而异，常见发烧、疼痛、恶心呕吐等，还可能发生类癌综合征，需要提前使用相应药物。特别提醒做过胰十二指肠手术的患者（胆肠吻合），再做肝动脉栓塞会有很大的并发肝脓肿风险，因此应尽量避免使用。肝动脉栓塞一般需要做2-4次，每次费用一般2万5以内，报销后几千到1万出头不等。

3、放疗（放疗科）
       放疗在神内肿瘤里一直不是热点，因为恶性程度低的net对放疗不敏感，而恶性程度高的nec即使做了高剂量放疗也经常很快转移，所以神内肿瘤患者一般不做放疗，但是有三种例外情况，骨转移、脑转移和某些部位术后放疗。
       骨转引起的疼痛治疗，除使用前文提到的唑来膦酸或地舒单抗之外，最有效的就是放疗，止痛效果较好。除疼痛外，骨转最大的风险就是转移到脊柱锥体，病灶压迫脊髓，严重者会造成瘫痪，虽然发生率不是太高，可一旦发生，患者生命质量会断崖式下跌。这个时候，放疗就能大显身手了，我明确知道的，骨转造成瘫痪，经过放疗能站起来的病友就有3位。
        另外神内肿瘤脑转移也需要在全身用药基础上结合放疗，对于一些肺纵隔nec患者，有医生推荐预防性脑部放疗。恶性度高的神内肿瘤胸腔盆腔等部位术后，有时也会使用放疗，但消化道术后和低恶性程度的net术后基本不放疗。
       放疗的副作用跟化疗类似，头晕、呕吐、恶心、乏力常见，独特的副作用是放射区域皮肤损伤。治疗频次一般是每日一次，每次10-20分钟，连续5-25个工作日为一疗程。价格上根据部位、时间长短的不同从几千到几万元不等。

4、PRRT（核医学科）
       PRRT是肽受体放射性核素疗法的缩写，是神经内分泌肿瘤独特的一种疗法。试验数据非常好，中位无进展期可以达到30-40个月，然而该疗法需要使用放射性同位素，所以国内审批非常严格，目前明确可用的只有4家医院：1、南京市第一医院；2、泸州西南医科大学附属医院；3、北京协和医院；4、北京肿瘤医院。
       有人打比方，PRRT疗法就是给导弹装了GPS，在体内精准打击肿瘤细胞，疗效远胜一般疗法，因此最早国内没有这项疗法的时候，很多病友不惜重金去技术成熟的荷兰、德国、新加坡、马来西亚做PRRT治疗。
      虽然说的神乎其神，但PRRT并不是万能的，首先一定要做Ga68-petct，病灶绝大部分强阳表达的，才可以使用PRRT，目前只对net患者疗效确切，nec患者使用PRRT的效果缺乏证据。其次PRRT虽然对广泛转移期的神内肿瘤疗效喜人，但临床经验表明肿瘤太大的患者用PRRT效果不好，如果巨大病灶在肝部的话，可以先用肝动脉栓塞减瘤，再用PRRT。
       PRRT治疗的具体操作是先进行Ga68-petct等检查评估，之后同时静脉注射核素标记的药物（约20分钟）和氨基酸等保护用药（约4小时），24小时后影像检查体内药水吸收情况。进行PRRT治疗后3天内，需要远离孕妇和孩子，半年之内不建议生育。PRRT一般做4次为一个疗程，每次间隔2个月左右。
      PRRT常见副作用有疲劳、呕吐、脱发等，严重副作用肾功能衰竭或骨髓抑制/白血病的发生率不足1-2%，其中骨髓抑制的副作用比之前提到的化疗等药物要强。价格上PRRT是所有疗法中最贵的，一疗程去欧洲新加坡总价约50万，马来西亚不到30万，国内南京约20-30万，泸州约17万，北京协和和北肿是PRRT临床试验项目基本不需要花费，但必须符合入组条件。
       除上述疗法之外，还有一些不常使用的技术，如治疗广泛骨转的锶89，针对局部病灶的放射性粒子植入等等，如有需要可以去咨询医生。再来个非药物疗法大合照：

1、消融（介入科）
2、肝动脉栓塞（介入科）
3、放疗（放疗科）
4、PRRT（核医学科）

        以上就是神内肿瘤常用的可选抗肿瘤方案，武器库储备看似丰富，却不是能随便用好的，三四年前都还有知名专家给sstr阴性的患者打善龙，地方医院没有经验的医生现在也经常参照指南，却因为经验不足忽略具体分级和病情而给出不合适的治疗方案，所以能够尽量详细地了解每个药物的使用原则非常重要。

四、治疗实践
       神内肿瘤患者一般病程较长，确诊之后存活10年以上也比较常见，整个过程中每个病情进展时点，选用哪种治疗方式不同，能达到的疗效非常不同，所以每一次选择都很重要，下面拿例子来看看几条重要原则。
         比如，确诊胰腺神内肿瘤G2，原发肿瘤2厘米，多发肝转移灶最大近3厘米，sstr阳性。使用30毫升善龙2年后肿瘤增大，原发灶增大到3厘米，肝转移灶增大到4厘米。
        这时有很多选择，理论上可以加量善龙到40毫升，可以换用依维莫司、索坦、索凡、卡替、肝动脉栓塞、PRRT。
        这时我们就要考虑一点，善龙增量治疗用在2线，总计中位有效时间近5年，用在3、4线治疗，总计中位有效时间只有2年。这个用药顺序如果不对，就很可能损失2年以上的稳定期。所以能够使用善龙的患者，病情进展了首先考虑善龙加量，不要因为可能比善龙增量便宜一些就去用靶向药。   
         另外肝上多发转移灶最大已经达到4厘米，单靠药物很难控制了，应该同时找介入科医生做TAE（不加化疗药的肝动脉栓塞）。肝动脉栓塞缩瘤效果很好，但等到肿瘤长得巨大再去做，就可能有严重的并发症，同时肝病灶大，患者的生存期和药物有效时间都会缩短。因此肝转移灶（其实全身病灶都是如此）尽早干预尽早治疗，让肿瘤越小越好，才能实现高质量的带瘤生存。
        以上是说这名患者肿瘤增大的情况，如果同时他还伴有肿瘤增多，比如肺部出现可疑转移病灶，那么必须要重新对肺病灶穿刺活检（部位无法穿刺的可以做F18-fdg-petct和Ga68-petct辅助诊断转移灶恶性度），因为神内肿瘤转移过程中，大概率恶性程度会升高，有转移越远恶性度越升高的倾向，有时甚至改变分级。比如上述患者，穿刺活检肺病灶，很有可能病理分级从G2变成G3net（极少数个例还可能由net变成nec），这时就要考虑应用卡替方案，增量善龙药效就不够了。
       如果上述患者，不止转移到肺，还发现了骨转病灶，肠道病灶，腹膜后和锁骨上多发肿大淋巴结，那么就进入了广泛转移期，这个时候可以去做Ga68-petct，如果全身病灶还都是摄取强阳性，可以考虑PRRT。如果骨转灶较多，发现有骨质破坏倾向，就需要使用地舒单抗或唑来膦酸。
        有一些比较幸运的患者，吃卡替，做肝动脉栓塞或PRRT后，肝转移灶消失了，这时候就可以做原发灶的切除手术，这样的时机也是不可多得，需要有经验的医生，好运气，和患者本身积极的努力。
      Nec患者的治疗相对简洁，一线EP/IP化疗，一定要随时关注血液指标，升白药物几乎每个人都要用，否则会耽误疗程，一线之后可以换药化疗或免疫联合抗血管生成靶向药。Nec治疗不当的情况包括，有些缺乏经验的医生，看到指南上神经内分泌肿瘤常用善龙、索坦等药物，就推荐给nec患者使用，这是会耽误病情的；另外nec恶性程度高，患者及家属会激进地寻找偏方或所谓的先进技术，这种行为风险很大，经常是人受罪钱花了结局却很差，请一定要在正规三甲医院就医。

      总结一下几条简单好用的原则：

1、能用善龙要尽量用到最大量再换药；
2、肝病灶要尽早干预，减小肿瘤体积；
3、Net患者每次发生转移最好要重新穿刺确认病理分级；
4、有手术机会可以进行减瘤手术，没有手术指征不要强求，
5、Nec一线用化疗，适时升白不可少，免疫靶向不单药。

五、就医经验
       前面谈到的所有经验，都只是为了能让病友们做到自己心中有数，避免治疗走弯路，真正要治病，还是得去医院找医生。以下提及的所有医生医院，仅代表个人经验，我对他们的了解来源于直接问诊、学术讲座、病友集体反馈、好大夫网上问诊记录。神内肿瘤的专家绝不止文中提到这些，但不了解的在此不做介绍以免误导。

1、病理确诊
      病理不规范和病理分级有误在神内肿瘤确诊环节很常见，因为恶性程度的划分主要看ki67，具体数字是由病理医生人工数出来，主观差异性很大，netG2是最容易不准确的，有时候在三家不同医院做病理会诊，会有3个不同结果，一部分人的病理分级可能会有差异，治疗方案可能需要改变；另外G3net和大细胞nec鉴别有难度，很多医院没有鉴别诊断需要的试剂盒，ki67指数20%-50%左右时两者需要重点区分，因为治疗方案是不同的。
       治病千万条，病理第一条，目前做神经内分泌肿瘤最有经验的病理医生有3位，如有病理疑难，可以找她们会诊，北京中日友好医院罗杰，上海中山医院纪元，广州中山附一林原。

2、直肠手术
       直肠net患者是神内肿瘤中最可能也最容易治愈的一个大群体，大部分人内镜手术后就可以临床治愈，但是直肠病友也会有自己独特的苦恼，那就是切缘不净。除去被消化内科医生在肠镜检查中当做息肉钳掉的情况，直肠病友即使做了标准的ESD内镜切除，也有很多人切缘不净，包括切缘距肿瘤不到1毫米，切缘见肿瘤细胞。
       某北上广知名肿瘤医院医生透露，本院内镜切缘阴性率只有60%，外院数据更低，虽然不能由此断定整体情况，但也基本符合直肠病友们的感受。研究数据表明，切缘不净不升高直肠net复发转移几率，但我见过的众多切缘不净病友全都焦虑难安，严重影响心态，本已治愈的他们却没法好好生活。
        因此，即使直肠net内镜手术是个小手术，条件允许也尽量不要在基层医院做，可以去北上广技术好的三甲医院，最受net病友推崇的是上海中山医院的内镜技术，全国排名第一。
       除了去找内镜大牛手术外，直肠net病友还可以去肛肠外科，做经肛微创切除术（TEM或TAMIS），同样体表无创，切缘干净的概率更高。

3、胰腺手术
       胰十二指肠手术是普外科最大手术，要切除或部分切除5个器官，手术难度之高，号称外科界的珠穆朗玛峰，偏偏国内神内肿瘤最易发的部位就是胰腺，占整体约30%。
       胰腺位于上腹部交通要道，紧邻多个器官，大血管交汇于此，神经丰富，因此，胰腺神内肿瘤病友面临的手术风险是最高的。我听到过的所有开腹后发现肿瘤无法完整切除，只能直接关腹的，几乎都是胰腺手术。严重的术后并发症，如胰漏、大出血也时有发生。并且地方医院对神内肿瘤认识不足，我曾在学术会议直播上听到某中部省会三甲医院外科主任，说他们一直把神内肿瘤当良性来切，从不做淋巴清扫（转移淋巴结不切除就无法根治）。
       因此，除少数医学强省，绝大部分胰腺手术建议去北上广进行，尤其是上海的胰腺外科全国最强，并且大神众多。手术能力最受推崇的是上海瑞金医院的彭承宏，华山医院傅德良。我所就诊的是瑞金医院金佳斌主任的胰腺神经内分泌肿瘤专病门诊，在此特别感谢他，做成了被其他上海知名外科因风险大而拒绝的手术，并且保住了萎缩的胰尾，没有因胰腺全切而患上糖尿病。瑞金的机器人手术也是全国第一，微创精细，除了胰十二指肠术式，也可以联合肝转移灶手术，还能做开腹难以做到的极致剜除手术，最大限度保留器官，简直是胰腺2厘米以下小瘤体病友的福音。

4、内科（多学科团队MDT）
        神内肿瘤消化道最多，所以消化内科、消化道肿瘤科的医生经验比较丰富，即使是非消化道的神内肿瘤，也是去找他们看病。这里面肺原发nec除外，可以去直接找肺癌医生。
       内科专家也是集中在北上广，并且神经内分泌肿瘤注重多学科治疗，病理科的诊断水平，放射科和核医学科的检查水平，介入科的消融和肝动脉栓塞治疗水平，都有着至关重要的影响。
       个人总结的就医经验：功能性神内肿瘤、net患者优选上海复旦肿瘤陈洁门诊，肝转移net患者，nec患者，优选广州中山一院王于门诊；非功能性net，nec患者，优选北京肿瘤医院李洁、陆明门诊；各种神内肿瘤，看北京协和医院白春梅、程月鹃，北京307医院贾茹门诊。
       此外各地方医院也有很多成立了神内肿瘤多学科团队，但不够了解，因此暂不介绍。河南郑大一附院宋丽杰团队反馈最好，诊疗规范。
       另外以上提及的绝大部分医生，都有开通好大夫在线咨询，你既可以在线发送资料图文或电话问诊，也可以查看其他病友的咨询记录，总共近万条，很容易找到和自己类似的病情学习参考。

5、PRRT
国内PRRT可以自由就诊的有两家医院。
     南京市第一医院开展6年，是最早做PRRT的医院，早期处于摸索阶段，近年有疗效不错的成功案例，就诊联系核医学科王峰门诊。
     泸州西南医科大学附属医院开展PRRT两年多，负责人张伟是北京协和出身。
     疫情之后，有很多原本出国做PRRT的患者改道去这两家医院。
     北京协和的PRRT试验组可以联系核医学科刘清杏，北肿可以咨询消化肿瘤内科陆明，不过入组条件有严格规定。

六、写在最后
       神经内分泌肿瘤容易治疗不当，也容易复发转移，知道这些之后我就开始了大量学习，不知不觉攒了这么多资料。其实医生们的研究成果很多也方便查看，权威又专业，但是从患者角度看，有时候实在艰深难懂，尤其是就医和花费信息难以搜集。
       在这里非常感谢我所在的病友群，建群6年实属不易，给了所有神内肿瘤病友一个温暖的家，有最新的医学进展和神内肿瘤讲座群里会及时通知，各地的就医经验病友无私分享，还有各种常见问题可以得到解答，众多患者和家属们互相支持鼓励，伴我度过了最艰难的时光。
        每一位确诊恶性肿瘤的患者和家属，求医路都是无比艰难的。一年前家人确诊时，我对疾病一无所知，茫然慌张，几个月后，我把神内肿瘤的相关知识烂熟于心，只因为不想失去对我来说最重要的人。此文献给过去近一年不眠不休的日日夜夜，也献给有同样经历的你们。

其实你最美

陈洁教授已经到上海复旦附属肿瘤医院工作，南方病友可以找广州中山一附院王于教授

晶彩制版

需要进群交流可添加微信号probetter163，出示病理报告或诊断证明

梦过岚裳

谢谢如此用心整理，让病友少走弯路，非常的专业，[握手][赞]

羊蹄甲

也算是老司机的我，读完也是受益匪浅，谢谢了！[赞]

笙默

此文在手，病人无愁[爱][爱]

我儿叫我们不一样

实属不易，感谢，

没那么矫情

感谢你！！你是我们神内病友共同的亲人！[红心][红心]

牧与惑

超经典的医学知识，分析总结的非常精辟！受益匪浅！超赞[赞][赞]

向日葵的晴天

感谢宗宗小姐姐[赞同]