Nature | 肿瘤内微生物群对瘤内空间和细胞异质性有极大影响

余生不扰

原创 风不止步 图灵基因 2022-11-25 10:31 发表于江苏
收录于合集#前沿分子生物学机制

IF=69.504
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亮点：
文章通过对口腔鳞状细胞癌和结直肠癌应用原位空间探测技术和单细胞RNA测序，揭示了空间、细胞和分子的宿主-微生物相互作用。




2022年11月16日，美国Fred Hutchinson癌症中心的Susan Bullman 博士等人在《 Nature》上发表了一篇“Effect of the intratumoral microbiota on spatial and cellular heterogeneity in cancer”的综述，文章重点研究了胃肠道的两个极端的癌症--口腔鳞状细胞癌（OSCC）和结直肠癌（CRC）--修改了原位空间分析技术和单细胞RNA测序（scRNA-seq），以同时绘制TME内宿主-细菌的空间、细胞和分子相互作用。揭示了瘤内微生物群是如何促进肿瘤异质性的。





在癌症患者的肿瘤中，恶性细胞被一个复杂的非恶性细胞网络所包围，这些非恶性细胞可能具有促肿瘤或抗肿瘤的作用，这取决于其细胞类型和丰度。体外和临床前动物模型表明，肿瘤相关微生物群中的细菌在癌症的发展、转移、免疫监视和化疗抗性方面有作用。有强有力的分子证据表明，至少有33种主要癌症类型的肿瘤内微生物群，以及成像数据显示泛细菌标记物与免疫和上皮细胞目标的共同定位，表明肿瘤内微生物群可能是细胞内的。

然而，这些与细胞相关的生物体的确切身份以及它们在患者肿瘤中与之相互作用的具体宿主细胞类型还没有被完全揭示。此外，瘤内微生物群的空间分布和特定的宿主-微生物细胞相互作用是否影响肿瘤微环境（TME）内的不同功能能力，在很大程度上是未知的。

历史上，肿瘤的异质性被完全归因于癌细胞在克隆扩展过程中的内在基因改变。20世纪90年代的研究表明，来自TME的外在因素在肿瘤发生中具有重要作用。众所周知，癌细胞和其他非恶性细胞群，如TME中的成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞之间的细胞间相互作用，随着癌症的发展，促进了转化细胞的转录组变化，从而促成了肿瘤的异质性。随着我们对TME的理解不断深入，我们对影响肿瘤异质性的因素的理解也不断深入。
图1:评估瘤内细菌在整个肿瘤组织中的空间分布。





基于基因组学的研究表明，大多数主要类型的人类癌症都含有瘤内微生物群。这些微生物群落因癌症类型而异，特定的细菌可以促进癌症的发生和发展，影响患者对治疗的反应，从而影响生存。然而，所存在的内在异质性使得人们很难理解TME不同成分之间的相互作用，包括组织背景下的细菌-宿主相互作用。空间转录组学和scRNA-seq技术的发展使TME的真核生物成分得以研究，但迄今为止，TME中瘤内微生物群的影响却被忽视。
图2:评估肿瘤相关微生物群在局部微循环中的影响。





在这项研究中，通过调整和应用这些技术得出结论，瘤内微生物群在人类肿瘤中是异质性分布的。此外表明，它是TME的一个基本组成部分，可以改变不同细胞的生物学，影响抗肿瘤免疫力和癌症上皮细胞的迁移。通过激活JUN和FOS家族的转录因子，细胞内细菌可以产生与癌细胞入侵、转移、DNA损伤修复和细胞休眠一致的基因特征。同样，侵入性细菌负责招募骨髓细胞，通过JAK-STAT信号诱导炎症反应，通过向周围环境分泌特定的白细胞介素和趋化因子促进T细胞的排斥和肿瘤生长。
图3:细胞相关的瘤内细菌对宿主单细胞的转录组学的影响。





尽管仅关注胃肠道极端的两种癌症类型，但所描述的工具和技术可以应用于分析到目前为止已被证明含有瘤内微生物群的33种主要癌症类型。超越微生物群与人类癌症的关联性的分析，转向评估瘤内微生物群的功能效应的分析，将确定预防和治疗此类癌症的分子和细胞目标。总的来说，这项工作表明，患者肿瘤内微生物群的分布不是随机的，相反，微生物群是高度组织化的，具有支持癌症发展的免疫和上皮细胞功能的微循环。

教授介绍




Susan Bullman 博士

苏珊-布尔曼博士研究微生物与癌症之间的联系，带头研究与结肠直肠癌有关的一种细菌。研究表明，当结肠癌细胞扩散到肝脏时，危险的细菌也会去那里，在疾病进入最致命的阶段时与这些癌细胞一起嵌入。布尔曼博士的目标是解开促癌症细菌背后的分子机制，并确定风险评估、早期检测、预防和针对性治疗的目标。

研究兴趣：布尔曼实验室首先专注于了解肿瘤微生物群在人类癌症中的转化影响，其次是划定参与微生物相关人类癌症发病机制的具体机制。结合分子微生物学、计算生物学、生物化学和遗传学来理解肿瘤微环境中的宿主-微生物相互作用。通过这些努力，作者力图在细菌相关的恶性肿瘤这一新兴领域做出具有科学和临床影响的发现。在癌症发生或发展中发挥作用的细菌制剂为预防和治疗这些癌症提供了可行的途径。

目前的项目：实验室对结直肠癌相关细菌--核酸镰刀菌特别感兴趣。利用最先进的功能和计算方法，提高对促成Fusobacterium相关癌症的过程及其对肿瘤微环境的贡献的理解，并加速开发新的靶向治疗方法或考虑到肿瘤微生物群的个性化方法来治疗癌症。

参考文献
Jorge Luis Galeano Niño, Hanrui Wu et al.Effect of the intratumoral microbiota on spatial and cellular heterogeneity in cancer.(2022)