在与癌症的对抗中,我们一次次见识到肿瘤细胞的狡猾。它们进化出各种机制,来逃避免疫细胞的识别以及杀伤。而CD8 T细胞耗竭则是免疫系统无法有效清除肿瘤的关键原因。
近年来,以免疫检查点抑制剂(ICB)为代表的肿瘤免疫疗法正在改写癌症治疗的局面。ICB可以激活T细胞,从而逆转CD8 T细胞耗竭、促使免疫细胞发现并杀死肿瘤细胞。不过,ICB的局限性也很明显。ICB仅对少数肿瘤患者有效,并且不少患者无法长期从治疗中受益。因此,科学界亟需找出肿瘤细胞发生免疫逃逸的机制,从而开发新的肿瘤免疫疗法。
本周,瑞士洛桑联邦理工大学(EPFL)Douglas Hanahan教授课题组在《科学》杂志以研究长文的形式发表论文,阐述了一个介导肿瘤免疫逃逸的新组分:脆性 X 染色体智力迟滞蛋白(Fragile X mental retardation protein,FMRP)。
对于这种由FMR1基因编码的蛋白,科学家们并不陌生。基因突变或表观遗传学修饰可以导致FMR1基因出现一系列三核苷酸重复,阻扰FMRP蛋白的合成,进而引发一种遗传性智力障碍疾病:脆性X综合征(Fragile X syndrome,FXS)。
除了导致这种罕见病,作为RNA结合蛋白,FMRP在大脑的神经细胞上高表达,可以结合并调控数百种神经细胞相关的mRNA的翻译以及稳定性。近年来,有些研究还发现了FMRP与癌症的潜在关联:高表达FMRP的肿瘤细胞扩散性、转移性更强,但FMRP在癌症中的具体功能以及机制尚不明朗。
Hanahan教授课题组的前期工作提示,FMRP蛋白参与N-甲基-D-天门冬胺酸受体(NMDAR)信号通路,促进胰腺癌的侵袭性生长。
在最新研究中,作者首先检验了FMRP在不同肿瘤中的表达情况。他们发现,FMRP在人或小鼠的胰腺癌、结肠癌、三阴性乳腺等肿瘤组织异常高表达,而在对应的正常组织不表达或者低表达。这与人类蛋白质图谱(Human Protein Atlas)的独立研究结果一致。进一步的分析表明,FMRP的异常高表达不是由FMR1基因突变或者扩增引起的;而原癌基因Myc的激活是导致FMRP在肿瘤中高表达的原因之一。
FMRP作为维系神经系统正常功能的关键蛋白,却在各种肿瘤组织中异常高表达。它们在肿瘤进展中究竟起到了怎样的作用?