肿瘤内细菌促进癌症发展和转移，并帮助抵抗治疗

海视

2020年5月，一篇 Science 论文引起了广泛关注【1】，以色列魏茨曼研究所的研究人员通过对乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、骨癌和脑肿瘤这7种常见实体瘤的超过1526个样本的分析，发现大部分实体瘤中含有细菌，这些细菌大多是存在于癌细胞内的“胞内菌”。而且，这些细菌可能具有肿瘤特异性，不同类型肿瘤中具有不同种类的细菌。

那么，这些细菌在肿瘤的发生、发展中发挥什么样的作用？肿瘤中低生物量的细菌，是可有可无的旁观者，还是肿瘤进展的推动者？

2022年4月，西湖大学蔡尚团队在 Cell 发表论文【2】，首次证实乳腺癌组织中存在的多种独特“胞内菌”在肿瘤转移定植过程中发挥关键作用。这项研究是对传统肿瘤转移理论的重大突破，引起了广泛关注。

2022年11月16日，弗雷德·哈钦森癌症中心的Susan Bullman等人在Nature期刊发表了题为：Effect of the intratumoral microbiota on spatial and cellular heterogeneity in cancer的研究论文。

该研究通过空间转录组学和单细胞RNA测序技术，揭示了口腔鳞状细胞癌和结直肠癌的空间、细胞和分子宿主-微生物相互作用。研究结果显示，肿瘤中定植了细菌，而且不是随机分布的，这些细菌保护肿瘤免受免疫系统攻击，并帮助肿瘤在体内扩散。这些研究结果还表明，口腔健康（口腔中的细菌）和癌症之间存在关联。



肿瘤在生存和生长过程中通常会得到帮助，肿瘤周围的非癌细胞可以帮助肿瘤避免免疫系统的攻击，抵抗针对它们的治疗，从而扩散到身体的其他部位。而这项研究发现，其中一些帮助肿瘤的甚至不是人类细胞，而是细菌。

论文通讯作者 Susan Bullman表示，这项研究显示，肿瘤中的某些区域被细菌大量定植，这些富含细菌的区域与没有细菌的区域在功能上不同，它们具有更高的转移潜力。

具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）是一种通常存在口腔中的细菌，这项研究显示，具核梭杆菌可能会重塑肿瘤，以保护肿瘤免受免疫系统攻击，并帮助肿瘤在体内扩散。一些癌症疗法之所以有效，是因为它们不仅针对肿瘤细胞，还针对了帮助肿瘤的细菌。

该研究还发现，一些肿瘤中的细菌，可能会让抗菌剂或化疗药物失效，保护肿瘤和具核梭杆菌免受治疗。这些发现可以帮助研究人员开发新的治疗策略，通过处理微生物群来治疗或靶向癌症。

在结直肠癌中，因为肠道中本身存在着大量肠道菌群，因此，结直肠癌与细菌有关是合乎逻辑的。而乳腺癌、胰腺癌、肺癌等几乎所有的癌症类型中都存在细菌，这些肿瘤内细菌也可能影响肿瘤的发生、发展和对治疗的反应。

在这项最新研究中，研究团队发现口腔鳞状细胞癌和结直肠癌中生活着一系列细菌物种，但它们的分布并不均匀。其中被细菌定植的肿瘤区域具有高度免疫抑制作用，并且具有比其他区域有更少的抗癌T细胞。而且，这些细菌附近的有T细胞的区域也有免疫检查点蛋白的表达上调，抑制了T细胞的抗癌作用。这可能有助于解释癌症患者的微生物群会影响免疫检查点抑制剂的治疗效果。

值得一提的是，Susan Bullman 团队同时还在Cell Reports期刊发表了题为：The cancer chemotherapeutic 5-fluorouracil is a potentFusobacterium nucleatuminhibitor and its activity is modified by intratumoral microbiota的研究论文。





这项研究表明，一些抗癌药物有效，是因为它们同时还是靶向促进肿瘤发展的细菌的抗菌剂。例如具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）是促进结直肠癌发展的细菌，而5-氟尿嘧啶（5-FU）是一种常见的化疗药物，它同时也能杀伤具核梭杆菌。该研究还发现，大肠杆菌能够代谢5-FU，从而保护具核梭杆菌和结直肠癌细胞免受5-FU的杀伤。

这些研究表明，在癌症发生发展过程中，肿瘤内的细菌并不是无辜的旁观者，这也提示了我们，在癌症治疗时，应当把肿瘤内细菌列入考虑范围。

最后，Susan Bullman 表示，这项研究处于癌症和微生物组研究的交叉点，通过令人信服的研究数据表明，几乎所有主要癌症类型中都存在肿瘤内细菌。这些发现也将推动我们对癌症生物学的理解，进而揭示癌症新的治疗方向。

论文链接：
1. https://www.science.org/doi/10.1126/science.aay91892. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00260-4
3. https://www.nature.com/articles/s41586-022-05435-0
4. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111625