肿瘤和免疫系统

吃面条用勺

• 肿瘤（or癌症）是什么？
  

细胞是构成人体的基本单位，数目庞大且功能不同的细胞相互协同以维持人体的正常生理功能。在正常生理状态下，人体细胞的生长、分裂、寿命、运动和生物学功能会受到严格的管理和控制，这些管控主要遵循三个基本规律：第一，未被允许的情况不能进行分裂；第二，每个细胞都有自己固定的物理范围和“邻居”，不得随意在体内移动；第三，每个细胞都有预定的寿命。一旦以上一种或者全部规则被打破，细胞就会处于病理的不受控状态，如果不能被及时纠正，最终会发展为“完全失控”的状态，即为癌症的发生。因此癌细胞具有不受控制的分裂、丧失正常生物学功能、细胞寿命比预期要长很多、侵袭其他组织以及通过竞争血液和养分来影响其他组织的正常功能等特点、

• 肿瘤的发生过程：罗马不是一天建成的
  

肿瘤细胞的产生的分子机制是细胞基因的突变，正常情况下这些突变会被细胞的DNA修复机制修复或通过一些列通路诱导细胞凋亡，如果突变的DNA未被正常处理，将会有可能转变成肿瘤细胞。但并不是一次基因突变就能发生癌症，大量的基因经过很多次的突变，最终在这些基因突变的累积效应，导致“完全失控”的癌变组织的产生，从时间上这是一个循序渐进的过程。



细胞癌变的发生过程

导致细胞癌变的基因可以分为三类，第一类为原癌基因（如MYC和RAS），这类基因的表达跟癌变直接相关，因此在正常细胞中不表达，发生基因突变后，原癌基因被激活，激活的原癌基因会导致细胞癌变的发生。第二类为抑癌基因，这类基因起到跟原癌基因相反的作用，在正常细胞中抑癌基因的表达可以限制细胞的分裂、诱导有害细胞的凋亡从而可以抑制癌症细胞的产生，一旦基因突变导致抑癌基因失活，也可以促进细胞产生癌变。第三类基因是癌变的辅助基因，这类基因跟癌变和抑制癌变无直接关系，但是其突变会间接增加原癌基因和抑癌基因突变的概率，也会起到促进癌变的作用。

• 免疫系统对癌变细胞的杀伤
  

T细胞
T细胞是免疫系统杀伤肿瘤最重要的武器，其中CD8+ CTLs又是重中之重。临床研究数据表明，患者的肿瘤组织中CTLs的数目越多，患者的预后越理想。CTLs的激活需要抗原提呈细胞摄取肿瘤抗原，并通过MHCI将抗原以肽的形式递呈给CTLs，与此同时抗原提呈细胞还提供CTLs的共刺激信号，在这两个信号的作用下CTLs被激活并对肿瘤进行杀伤作用（CTLs识别并杀伤肿瘤细胞的机制跟APC活化CTLs相似）。除了CD8+T细胞外，CD4+T辅助细胞(Th)也参与到肿瘤免疫中，例如Th1细胞可以分泌IFN-r，IFN-r可以促进肿瘤细胞表达MHCI，促进CTLs的肿瘤杀伤作用。



CTLs参与肿瘤杀伤作用示意图

由于T细胞在肿瘤杀伤中的重要作用，在临床上可以使用CD45RO记忆T细胞和CD8+CTLs对肿瘤进行评分，进而对患者的预后进行预测。这项评估技术在直肠癌的临床研究中被证明。
抗体
癌变的发生还会在肿瘤患者体内诱导产生应对肿瘤新抗原的抗体，抗体对肿瘤细胞的杀伤（或抑制）机制目前还不清楚。目前主流的观点是通过抗体介导的细胞杀伤作用（ADCC）对肿瘤进行杀伤，巨噬细胞和NK细胞由于表达FcR，会参与到ADCC中。
NK细胞
肿瘤细胞的一个特点是表面低表达MHCI分子，而这同时给了NK细胞识别肿瘤细胞的机会，从而对肿瘤细胞进行杀伤。肿瘤细胞还会高表达激活NK细胞的信号分子，激活NK细胞。例如，肿瘤细胞可能高表达NKG2D，进而活化NK细胞激活受体（MIC-A、MIC-B和ULB）。IL-2/IL-15和IL-12也可以促进NK细胞的肿瘤杀伤作用。



NK细胞的杀伤作用

巨噬细胞
巨噬细胞在肿瘤免疫中同时可能起到抑制和促进的双向作用，这取决于巨噬细胞的活化状态。M1形的巨噬细胞可以通过一氧化氮（NO）来对肿瘤细胞进行杀伤作用。对应的M2型的巨噬细胞可以分泌VEGF，可以促进肿瘤细胞的生长。

• 肿瘤的逃逸机制；
  

首先，肿瘤细胞由自体正常细胞逐步突变而来，因此其细胞表面蛋白跟自体正常细胞高度相似，缺乏激活免疫系统的非己信号因子（例如：PAMP）。肿瘤的发生是长年累月的过程，这个过程是在免疫系统的监督下进行的，因此免疫系统的监督会对肿瘤的逐步突变产生类似达尔文进化的选择压力。那些可以激活免疫系统的肿瘤细胞（如：表达新抗原的肿瘤细胞）逐渐被筛除，直至产生不被免疫系统识别的肿瘤分子，这个过程也叫肿瘤的immunoediting。
第二，肿瘤细胞可以对肿瘤组织内的微环境进行改造，是肿瘤组织内呈现一种免疫抑制的状态。例如肿瘤细胞可以分泌抑制型细胞因子IL-10和TGF-b，同时高表达CTLA-4L和PD-1L，抑制活化的CTLs。
第三，炎症反应可以促进肿瘤的发生。肿瘤相关的炎症反应包括在肿瘤发生前已经存在的炎症（例如慢性感染，化学物质刺激等），以及伴随肿瘤发生产生的炎症反应。这些炎症反应可以在肿瘤组织局部释放大量抑制型细胞因子，并募集巨噬细胞、中性粒细胞以及MDSC等起抑制作用的细胞。以巨噬细胞为例，临床研究发现，预后较差的患者跟肿瘤组织中巨噬细胞的比例有相关性。肿瘤组织中的巨噬细胞可以通过多种途径对免疫系统进行压制。



肿瘤细胞抑制免疫反应的策略

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参考书目：
1.Cellular and Molecular Immunology 9th Edition
2.Roittis essential imuuology 13th edition

韩涵

想请问原癌基因既然在正常细胞不表达，只在肿瘤细胞中表达，那么这些基因在进化的过程中为何还会存在？还是说它们还是有某些正常机能是需要去行使的呢？

风雨兼程王大华

确切的说应该是不表达或者低表达，这些基因在细胞中起到非常重要的作用，可以维持正常生理功能、调控细胞生长/分化。希望能回答你的问题

吵鱿鱼

文中提到激活的原癌基因会诱引癌变，那未被激活的原癌基因在正常细胞中扮演的是什么角色呢

我心宁静

既然他本身是调控细胞分裂的，那为什么激活他反而会引起癌变呢

棋棋皓月

这些基因存在少量的本底表达，用于调控细胞周期，细胞增殖，可以理解为“四两拨千斤”的作用。但当其被过度活化或者激活时，就会导致细胞的增殖异常，不受控制，疯狂变多，也就是我们所说的癌细胞了。

威儿

喔，是否可以说这些基因他未被激活前给细胞的设定是最大限度只能分裂40次，而被过量激活后会导致细胞的分裂次数不受限制。那原癌基因未被过量激活前他的角色是控制细胞分裂还是促进细胞分裂的呢?或是二者皆有之

海一滴

我觉得这是人类开发商弄得bug。。