癌症的十四大特征

陈年的老酒

之前我整理过2011年发表在cell期刊上的Hallmarks of Cancer: The Next Generation这篇文章，上面总结了癌症的十大特征，随着癌症研究的快速进展，在2011-2021这十年期间又对癌症有了全新的认识，因此在2022年年初发表在cancer discovery期刊上的Hallmarks of Cancer: New Dimensions文章对癌症的特征又进行了扩展，新增了四个特征。至此癌症的特征已经达到到14个，下面对新增的四个特征进行汇总。
之前的十大特征可以翻看我的往期文章进行查询。
11 解锁表型可塑性（unlocking phenotypic plasticity）
在器官发生过程中，细胞的发育、确定和被组织成组织以承担平衡功能的过程伴随着终端分化，据此，祖细胞有时会在这些过程的顶点不可逆转地停止生长。因此，在大多数情况下，细胞分化的最终结果是抗增殖的，并构成了一个明显的障碍，阻碍了肿瘤所需的持续增殖。越来越多的证据表明，释放通常被限制的表型可塑性能力，以逃避或逃离终末分化的状态，是癌症发病机制的一个关键组成部分。这种可塑性可以在几种表现形式中发挥作用。因此，源于正常细胞的新生癌细胞沿着一条接近或假定完全分化状态的途径前进，可能通过去分化回祖细胞状态来逆转它们的进程。相反，从一个注定要遵循最终阶段分化途径的祖细胞中产生的肿瘤细胞可能会使这一过程短路，使不断扩大的癌细胞保持在部分分化的、类似祖细胞的状态。另外，转分化也可能发生，即最初进入一种分化途径的细胞转入一种完全不同的发育程序，从而获得其正常原生细胞所没有预设的组织特质。下面的例子支持了这样的论点：不同形式的细胞可塑性如果放在一起，就构成了一种功能上不同的标志能力。


①去分化（dedifferentiation）
结肠癌的发生体现了分化的中断，即初生的癌细胞有必要从终末分化和脱落的传送带上逃脱，这原则上可以通过尚未不可逆转地终末分化的结肠上皮细胞的去分化，或通过产生这些分化细胞的隐窝中的祖细胞/干细胞的分化受阻而发生。分化细胞和干细胞都被认为是结肠癌的起源细胞。两种发育转录因子(TF)，同源框蛋白HOXA5和SMAD4，后者参与BMP信号传递，在结肠上皮细胞分化中高度表达，在晚期结肠癌中典型缺失，其特征是表达干细胞和祖细胞的标志物。小鼠模型的功能扰动表明，在结肠癌细胞中强制表达HOXA5可恢复分化标志物，抑制干细胞表型，并损害侵袭和转移，这为其特有的下调提供了理论依据。相比之下，SMAD4既能强制分化，又能抑制由致癌性WNT信号驱动的增殖，这一点被实验的SMAD4表达的缺失所揭示，为其表达的缺失提供了解释，以便使去分化和随后WNT驱动的过度增殖成为可能。
②阻止分化（blocked differentiation）
虽然上面的例子说明了抑制分化因子的表达如何通过使更多分化良好的细胞去分化为祖细胞来促进肿瘤的发生，在其他情况下，未完全分化的祖细胞可能遭受调控变化，积极地阻止它们继续进入完全分化、典型的非增殖状态。
急性早幼粒细胞白血病(APL)早就有文献报道是由于PML位点与编码视黄酸（维甲酸）α核受体(RAR α)的基因发生了染色体易位。携带这种易位的髓系祖细胞显然无法继续其通常的终末分化为粒细胞，导致细胞陷入增殖的早幼粒细胞祖细胞阶段。该方案的概念证明来自于用RAR α配体视黄酸（维甲酸）治疗培养的APL细胞、该疾病的小鼠模型以及患者;这种治疗使肿瘤APL细胞分化为表面上成熟的非增殖粒细胞，从而阻断其持续的增殖扩张。
与此相关的另一种形式的急性髓细胞白血病，携带t(8;21)易位，产生AML1 -ETO融合蛋白。这种蛋白可以自己转化髓系祖细胞，至少部分是通过阻止它们的分化。在小鼠模型和患者中使用组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂进行治疗干预，可使髓系白血病细胞重新分化为具有更成熟髓系细胞形态的细胞。伴随这种反应的是增殖能力的降低，从而阻碍了白血病的进展。
第三个例子是在黑素瘤中，涉及到发育因子SOX10，它在黑色素细胞分化过程中通常被下调。在斑马鱼BRAF诱导的黑色素瘤模型中进行的功能获得和功能丧失研究表明，SOX10的异常表达阻碍了神经祖细胞向黑色素细胞的分化，使BRAF驱动的黑色素瘤形成。
分化调节剂的其他例子包括代谢物α-酮戊二酸(αKG)，它是许多染色质修饰酶的必要辅助因子，被证明参与刺激某些分化细胞状态。在胰腺癌中，肿瘤抑制因子p53刺激αKG的产生并维持一种更分化的细胞状态，而p53功能的典型缺失导致αKG水平的降低和随之而来的与恶性进展相关的去分化。在肝癌的一种类型中，异柠檬酸脱氢酶基因(IDH1/2)的突变无法催化产生αKG，而是催化产生相关的癌代谢物d-2-羟基葡萄糖酸(D2HG)。D2HG可以抑制对肝细胞分化和静止的主要调控因子HNF4a来阻止肝祖细胞分化。D2HG介导的HNF4a功能的抑制引起肝内肝细胞祖细胞的增殖扩张，在随后KRAS癌基因的突变激活后，这些细胞易发生致瘤转化，从而驱动肝胆管癌的恶性进展。突变体IDH1/2及其代谢产物D2HG也在多种髓系和其他实体肿瘤类型中起作用，其中D2HG抑制αKG依赖性双加氧酶，这是组蛋白和DNA甲基化事件所必需的，而组蛋白和DNA甲基化事件介导了发育谱系分化过程中染色质结构的改变。从而将早期癌细胞冻结在祖细胞状态。
③转分化（transdifferentiation）
转分化的概念很早以前就被病理学家以组织化生的形式认识到，在组织化生中，一种特定的分化表型的细胞显著地改变它们的形态，使其成为另一种组织的成分，其中一个突出的例子是Barrett食管，食管层状鳞状上皮的慢性炎症诱导转分化为具有肠道特征的单柱状上皮，从而促进腺癌的后续发展。而不是由鳞状上皮引起的鳞状细胞癌。现在，分子决定因素正在揭示各种癌症中转分化的机制，无论是在明显的总组织化生的情况下，还是在其他情况下，它是相当微妙的，如下面的例子所示。
胰腺导管腺癌(PDAC)是转分化的一个具有启发意义的病例，其中涉及的细胞来源之一，胰腺腺泡细胞，可以在肿瘤发展的起始阶段转分化为导管细胞表型。两个转录因子：PTF1a和MIST1，调控分化的胰腺腺泡细胞状态的特异性和维持。在人类和小鼠PDAC的肿瘤发展和恶性进展中，这两种转录因子经常被下调。在小鼠和培养的人类PDAC细胞中的功能遗传学研究表明，实验上强制表达PTF1a会损害KRAS诱导的转分化和增殖，还可以迫使已经发生肿瘤的细胞重新分化为静止的腺泡细胞表型。相反，抑制PTF1a的表达可诱导腺泡到导管的化生，即转分化，从而使导管样细胞向致癌的KRAS转化，加速后续侵袭性PDAC的发展。同样，在KRAS表达的胰腺中，强制表达MIST1也会阻碍转分化并损害胰腺肿瘤的发生，否则会促进癌前导管样(PanIN)病变的形成。而MIST1的基因缺失增强了它们的形成和KRAS驱动的肿瘤进展的开始。在肿瘤发生过程中，PTF1或MIST1表达的缺失与另一种发育调控因子SOX9的表达升高相关，SOX9通常在导管细胞中发挥作用。上调SOX9表达,无需下调PTF1a和MIST1,也已被证明能够刺激腺泡细胞转分化成一个导管细胞表型KRAS诱导的敏感肿瘤, 表明SOX9在人类PDAC的发生中的关键功能效应因子。
发育谱系可塑性似乎也普遍存在于肺癌的主要亚型中，即神经内分泌癌[小细胞肺癌(SCLC)]和腺癌+鳞状细胞癌[统称非小细胞肺癌(NSCLC)]。单细胞RNA测序揭示了这些亚型之间显著的动态和异质性的相互转换，以及在肺肿瘤发生、随后的恶性进展和对治疗的反应阶段的不同差异。因此，与从一个谱系到另一个谱系的纯粹克隆转换的简单概念不同，这些研究描绘了一幅更复杂的画面，动态地相互转换的癌细胞亚群显示出多个发育谱系和分化阶段的特征，关于以谱系为基础的人类肺癌靶向治疗的清醒认识。这种动态表型可塑性的调节决定因素正开始被确定。
2 非突变的表观遗传重编程（non-mutational epigenetic reprogramming）
基因表达的非突变表观遗传调控的概念被确立为是调节胚胎发育、分化和器官发生的中心机制。例如，在成年人中，长期记忆涉及基因和组蛋白修饰、染色质结构和基因表达开关的触发，这些表达开关随着时间的推移由正反馈和负反馈循环稳定地维持。越来越多的证据支持这样的命题，即类似的表观遗传改变可以促进肿瘤发展和恶性进展过程中的标志能力的获得。下面举几个例子来支持这一假设。
①表观遗传重编程的微环境机制（microenvironmental mechanisms of epigenetic reprogramming）
如果不是完全由于致癌突变的结果，那么癌细胞基因组是如何被重新编程的呢？越来越多的证据表明，肿瘤微环境的异常物理特性可以引起表观基因组的广泛变化，其中有利于表型选择特征能力的变化可以导致癌细胞的克隆生长，增强增殖扩张的能力。肿瘤（或肿瘤内的区域）的一个共同特征是缺氧，这是由于血管化不足造成的。例如，缺氧会降低TET脱甲基酶的活性，导致甲基化组的实质性变化，特别是高甲基化。血管化不足可能也限制了关键的血源性营养物质的生物利用率，而且营养物质的剥夺已被证明可以改变翻译控制，从而增强乳腺癌细胞的恶性表型。
缺氧介导的表观遗传调控的一个有说服力的例子涉及一种不可避免的致命的儿童室管膜瘤。像许多胚胎和儿童肿瘤一样，这种形式缺乏反复突变，特别是在致癌基因和肿瘤抑制因子中缺乏驱动突变。相反，这些癌细胞的异常生长是由缺氧诱导的基因调控程序控制的。值得注意的是，这种癌症的假定细胞起源位于缺氧室中，可能是由未知的辅助因子驻留在其中的致敏细胞引起肿瘤的发生。
另一个有说服力的证据表明微环境介导的表观遗传调控涉及癌细胞的侵袭性生长能力。一个经典的例子涉及到在许多实体肿瘤边缘可逆地诱导癌细胞的侵袭，这被称为上皮-间充质转化。值得注意的是，EMT的主要调控因子ZEB1最近被证明可以诱导组蛋白甲基转移酶SETD1B的表达，SETD1B反过来在一个正反馈环中维持ZEB1的表达，从而维持(侵袭性)EMT调控状态。之前的一项研究同样证明，通过上调相关转录因子SNAIL1的表达来诱导EMT，导致染色质结构明显改变，随后诱导了一些染色质修饰因子，这些修饰因子的活性被证明是维持表型状态所必需的。此外，肿瘤边缘的癌细胞暴露在一系列的条件和因素中，包括缺氧和基质细胞分泌的细胞因子，可以明显地诱导EMT和侵袭性。
②表观遗传调控肿瘤异质性（epigenetic regulatory heterogeneity）
  越来越多的知识基础正在提高对肿瘤异质性在产生表型多样性中的重要性的认识，在表型多样性中，适合增殖扩张和侵袭的细胞超出其同类细胞，因此被选择为恶性进展的细胞。当然，这种表型异质性一方面是在肿瘤细胞中发现的慢性或偶发性基因组不稳定性和随之而来的遗传异质性。此外，越来越明显的是，可以存在非突变基础的表观遗传异质性。一个突出的例子涉及到连接蛋白H1.0，它在许多肿瘤类型的癌细胞亚群中动态表达和抑制，随之分别隔离或可接近百万碱基大小的区域，包括传递标志功能的区域。值得注意的是，H1.0被抑制的癌细胞群被发现具有干细胞样特征，肿瘤启动能力增强，并与患者的不良预后相关。
  此外，DNA序列及其突变变异之外的各种属性的全基因组分析技术正在阐明与患者预后相关的癌细胞基因组注释和组织的影响因素，并越来越多地与标志能力相关。表观基因组的异质性正被越来越强大的分析技术所揭示，包括全基因组DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质可及性以及RNA的转录后修饰和翻译。关于这里正在考虑的假设的一个挑战是，将确定哪些表观基因组修饰在特定的癌症类型中(i)具有调控意义，(ii)代表纯粹的非突变重编程，而不是由突变驱动，从而可以用基因组不稳定性来解释。
③构成肿瘤微环境的基质细胞的表观遗传学调节（epigenetic regulation of the stromal cell types populating the tumor microenvironment）
  一般来说，肿瘤微环境中有助于获得特征能力的附属细胞不被认为会遭受基因不稳定和突变重编程以增强其促进肿瘤的活动；相反，推断这些细胞与癌症相关的成纤维细胞、先天免疫细胞和肿瘤血管的内皮细胞和周细胞在被定义固体肿瘤微环境的可溶性和物理因素招募后会被表观遗传重编程。可以预见，目前应用于癌细胞的多组学分析技术将越来越多地用于审问肿瘤中的附属（基质）细胞，以阐明正常细胞如何被破坏，从而在功能上支持肿瘤的发展和进步。例如，最近的一项研究表明，这种重编程除了涉及细胞因子、趋化因子和生长因子的诱导性互换外，还可能涉及表观基因组的修改，这些因素改变了所有这些细胞类型的细胞内信号传递网络。当用DNA甲基化酶抑制剂（5-阿扎胞苷）和组蛋白修饰蛋白抑制剂（HDACi）的组合治疗转移到肺部的小鼠模型。发现浸润的骨髓细胞从不成熟的（促进肿瘤的）祖细胞状态转变成类似于成熟的间质（对抗肿瘤的）巨噬细胞，与未治疗的肿瘤中的对应细胞相比，它们无法支持有效转移定植所需的特征能力。可以设想，多组学分析和药理学扰动将有助于阐明这类骨髓细胞以及填充肿瘤微环境的其他特征使能附属细胞类型中的重编程表观遗传状态。


3 多态性微生物群（polymorphic microbiomes）
  生物医学的一个广阔的领域是通过对大量微生物（统称为微生物群）的多样性和可变性的研究而展开的，这些微生物与暴露在外部环境中的身体屏障组织（表皮和内部粘膜，特别是胃肠道，以及肺部、乳房和泌尿生殖系统）共生。越来越多的人认识到，由生活中的细菌和真菌创造的生态系统--微生物组对健康和疾病有深远的影响，利用下一代测序和生物信息技术判断微生物物种种群的能力助长了这种认识。对于癌症，越来越多的证据表明，人群中不同个体之间的微生物组的多态性可以对癌症表型产生深刻的影响。对人类的关联研究和对癌症小鼠模型的实验操作揭示了特定的微生物，主要是但不完全是细菌，它们对癌症的发展、恶性进展和对治疗的反应有保护或有害的作用。组织微生物组的整体复杂性和构成也是如此。事实上，虽然肠道微生物是这个新领域的先驱，但多个组织和器官都有相关的微生物组，它们在微生物物种和亚种的种群动态和多样性方面具有独特的特征。这种对健康和疾病中多态性变化的微生物组的重要性的日益重视提出了一个问题：微生物组是否是一个离散的有利特征，它广泛地影响着癌症标志能力的获得，无论是积极的还是消极的？我在下面思考这种可能性，说明一些与癌症特征有关的突出组织微生物组的证据，首先是最突出和明显有影响的微生物组，即肠道的微生物组。
①肠道微生物群的多种调节作用（diverse modulatory effects of the gut microbiome）
  人们早就认识到，肠道微生物群对于大肠（结肠）降解和输入营养物质的功能至关重要，这是代谢平衡的一部分，而结肠中微生物群的扭曲和菌群失调会导致一系列的生理疾病。其中，人们一直怀疑结肠癌的易感性、发展和发病机制受到肠道微生物组的影响。近年来，有说服力的功能研究，包括将结肠肿瘤患者和小鼠的粪便移植到易患结肠癌的受体小鼠体内，已经确立了一个原则：肠道内既有保护癌症的微生物群，也有促肿瘤微生物群，涉及特定的细菌种类，可调节结肠肿瘤的发生和发病机制。
微生物群发挥这些调节作用的机制仍未阐明，但促进肿瘤的微生物群系和某些情况下特定的促进肿瘤的细菌物种的两种普遍作用已逐渐确立。第一个影响是结肠上皮的突变，导致细菌毒素和其他分子的产生，这些分子要么直接损害DNA，要么破坏维持基因组完整性的系统，或者以其他方式胁迫细胞，间接损害DNA复制和修复的保真度。一个恰当的例子是携带PKS位点的大肠杆菌，它明显地使人类基因组发生突变，并涉及传递标志使突变。
此外，据报道，细菌与结肠上皮细胞表面结合，产生刺激上皮细胞增殖的配体模拟物，在肿瘤细胞中促成增殖信号的标志性能力。特定细菌物种促进肿瘤发生的另一种机制涉及丁酸盐生产细菌，其丰度在结直肠癌患者中升高。代谢物丁酸盐的产生具有复杂的生理效应，包括诱导衰老的上皮细胞和成纤维细胞。在结肠癌发生的小鼠模型中，产丁酸盐的细菌比缺乏这种细菌的小鼠长出更多的肿瘤；使用一种能杀死衰老细胞的抗衰老药物证明了丁酸盐诱导的衰老和结肠肿瘤发生的增强之间的联系，这种药物会损害肿瘤的生长。此外，在肠道屏障被破坏（菌群失调）和细菌入侵的情况下，细菌产生的丁酸盐对结肠上皮的分化细胞与未分化（干）细胞有多种矛盾的影响，例如影响细胞能量和代谢、组蛋白修饰、细胞周期进展和（促进肿瘤的）先天免疫炎症，对适应性免疫反应有免疫抑制作用。
事实上，多态性微生物群的广泛影响涉及通过多种途径调节适应性和先天性免疫系统，包括由细菌产生免疫调节因子，激活上皮细胞或常驻免疫细胞上的损伤传感器，导致各种趋化因子和细胞因子的表达，可以改变结肠上皮及其下层基质和引流淋巴结的免疫细胞的丰度和特征。此外，某些细菌可以破坏保护性的生物膜和结肠上皮细胞内的粘液，并继续破坏上皮细胞的紧密连接，这些连接共同维持着物理屏障的完整性，通常将肠道微生物群分隔开来。侵入基质后，细菌可引发先天和适应性免疫反应，引起一系列细胞因子和趋化因子的分泌。一种表现是创造促进或对抗肿瘤的免疫微环境，从而保护或促进肿瘤的发生和恶性进展。同时，个别患者体内独特的微生物组对（i）诱发（先天性）肿瘤促进性炎症和（ii）逃避（适应性）免疫破坏这两个相互交织的参数的调节，不仅与预后有关，而且与对涉及免疫检查点抑制剂和其他治疗方式的免疫疗法的反应性或抗性有关。 最近的研究表明，将对治疗有反应的患者的粪便微生物群移植到先前接受免疫检查点阻断治疗时出现进展的黑色素瘤患者体内后，免疫治疗的疗效得到了恢复。
一个一直存在的谜团涉及肠道微生物组的特定和可变成分系统性地调节适应性免疫系统的活动的分子机制，或者加强由免疫检查点阻断诱发的抗肿瘤免疫反应，或者引起全身或局部（肿瘤内）免疫抑制。最近的一项研究揭示了一些问题：某些肠球菌（和其他细菌）菌株表达一种叫做SagA的蛋白多糖水解酶，它能从细菌壁上释放粘肽，然后在全身循环并激活NOD2模式受体，这又能增强T细胞反应和检查点免疫疗法的效果。其他由特定细菌亚种产生的免疫调节分子正在被确认和评估，包括细菌产生的肌苷，一种限制T细胞活性的代谢物。这些例子和其他例子开始描绘出多态微生物群间接和系统地调节肿瘤免疫生物学的分子机制，超越了细菌与免疫系统的直接物理相互作用所产生的免疫反应。
除了与结肠癌和黑色素瘤的因果关系外，肠道微生物组引起免疫调节性趋化因子和细胞因子的表达，并进入全身循环的能力显然也能影响癌症的发病机制和对身体其他器官的治疗反应。一个有启发性的例子涉及肝脏中胆管癌的发展：肠道菌群失调使细菌和细菌产物通过门静脉进入并运输到肝脏，在那里肝细胞上表达的TLR4被触发，诱导趋化因子CXCL1的表达，从而招募CXCR2表达的粒细胞骨髓细胞（gMDSC），这些细胞起到抑制自然杀伤细胞以逃避免疫破坏的作用，并可能传达其他标志功能。因此，肠道微生物组被明确地认为是一个特征，可以交替地促进或防止多种形式的癌症。
②肠道外:其他屏障组织中独特的微生物群（beyond the gut: implicating distinctive microbiomes in other barrier tissues）
  几乎所有直接或间接暴露于外界环境的组织和器官都是组合微生物的储存地。肠道的微生物群在新陈代谢中的共生作用已得到公认，与此不同的是，这些不同部位的常驻微生物群的正常和致病作用仍在不断出现。在平衡、衰老和癌症中，相关微生物群的构成显然有器官/组织的差异，与结肠的微生物群有重叠和不同的物种和丰度。此外，关联研究提供了越来越多的证据，表明局部肿瘤拮抗/保护与肿瘤促进的组织微生物组，与肠道微生物组相似，可以调节其相关器官中出现的人类癌症的易感性和发病机制。
③瘤内微生物群的影响?（impact of intratumoral microbiota?）
最后，病理学家早就认识到在实体瘤中可以检测到细菌，这一观察现在已经被复杂的分析技术所证实。例如，在对包括七种人类癌症类型（骨、脑、乳腺、肺、黑色素瘤、卵巢和胰腺）的1,526个肿瘤的调查中，每种类型都有不同的微生物群，主要分布在癌细胞和免疫细胞内，在每种肿瘤类型中，可以检测到肿瘤微生物群的变化，并推断其与临床病理特征有关。在肺癌和胰腺癌的基因工程小鼠模型中也检测到类似的微生物群，在无菌小鼠中没有微生物群和/或用抗生素废除微生物群可以明显地损害肿瘤的发生，从功能上说，肿瘤微生物群是促进肿瘤的炎症和恶性进展的助推器。人类胰腺导管腺癌的关联研究和通过粪便移植到肿瘤小鼠体内的功能测试已经确定，肿瘤微生物组和相关的肠道微生物组的变化调节免疫表型和生存。未来的一个重要挑战是将这些影响扩展到其他肿瘤类型，并划定肿瘤微生物组的构成和变异对肠道（和局部原生组织）微生物组的潜在可分离的贡献，可能通过识别在一个位置或另一个位置具有功能影响的特定微生物物种。


4 衰老细胞（senescent cells）
细胞衰老是一种典型的不可逆的增殖停滞形式，可能是作为维持组织平衡的一种保护机制而进化的，表面上是作为程序性细胞死亡的一种补充机制，用于失活并在适当的时候清除病变、功能障碍或其他不必要的细胞。除了关闭细胞分裂周期外，衰老程序还唤起了细胞形态和代谢的变化，最深刻的是激活了衰老相关的分泌表型（SASP），包括释放大量的生物活性蛋白，包括趋化因子、细胞因子和蛋白酶，其特性取决于产生衰老细胞的细胞和组织类型。衰老可以由各种条件诱导，包括微环境压力，如营养剥夺和DNA损伤，以及细胞器和细胞基础设施的损伤，和细胞信号网络的不平衡，所有这些都与衰老期间观察到的各种器官中衰老细胞的丰度增加有关。
细胞衰老长期以来被认为是对肿瘤的一种保护机制，即诱导癌细胞发生衰老。上述大多数衰老程序的诱因都与恶性肿瘤有关，特别是异常增殖导致的DNA损伤、信号传导亢进导致的所谓致癌基因诱导的衰老，以及化疗和放疗导致的细胞和基因组损伤导致的治疗性衰老。事实上，有充分的例子表明，衰老对限制恶性肿瘤的发展有保护作用。然而，越来越多的证据显示情况恰恰相反：在某些情况下，衰老细胞会刺激肿瘤的发展和恶性进展。在一个具有启发性的案例研究中，通过药物消减衰老小鼠的衰老细胞，特别是耗尽表达细胞周期抑制剂p16 INK4a的衰老细胞：除了延迟多种与年龄有关的症状外，衰老小鼠体内衰老细胞的耗尽导致自发肿瘤发生和癌症相关死亡的发生率降低。
衰老细胞促进肿瘤表型的主要机制被认为是SASP，它显然能够以旁分泌的方式将信号分子（以及激活和/或解除它们的蛋白酶）传递给邻近的可行的癌细胞以及TME中的其他细胞，从而传递出标志性的能力。因此，在不同的实验系统中，衰老的癌细胞已被证明对增殖信号有不同的贡献，避免凋亡，诱导血管生成，刺激侵袭和转移，以及抑制肿瘤免疫力。
然而，衰老的癌细胞对癌症表型的影响的另一个方面涉及短暂的、可逆的衰老细胞状态，据此，衰老的癌细胞可以摆脱表达SASP的非增殖状态，并恢复细胞增殖和表现出完全可行的致癌细胞的相关能力。这种暂时性的衰老在耐药性病例中得到了最充分的记录，代表了一种休眠的形式，规避了对增殖期癌细胞的治疗目标，但很可能被证明在肿瘤发展、恶性进展和转移的其他阶段有更广泛的作用。
此外，衰老细胞的特征促进能力并不限于衰老的癌细胞。肿瘤中与癌症相关的成纤维细胞（CAF）已被证明会发生衰老，产生衰老的CAF，由于将标志能力传递给TME中的癌细胞，因此明显地促进了肿瘤的发展。此外，在正常组织中，部分由自然老化或环境损伤产生的衰老成纤维细胞也同样被认为通过其SASP重塑组织微环境，从而为在附近发展的肿瘤的局部侵袭（所谓的场效应）和远处转移提供旁分泌支持。此外，衰老皮肤中的衰老成纤维细胞已被证明通过其SASP招募先天性免疫细胞，这些细胞对CD8 T细胞锚定的适应性抗肿瘤免疫反应具有免疫抑制作用，并刺激皮肤肿瘤的生长，后者可能反映了这种先天性免疫细胞（骨髓细胞、中性粒细胞和巨噬细胞）对其他特征能力的旁分泌贡献。
虽然还没有得到很好的证实，但其他丰富的基质细胞在特定的肿瘤微环境中可能会经历衰老，从而调节癌症特征和相应的肿瘤类型。例如，在乳腺癌模型中，治疗诱导的衰老肿瘤内皮细胞可以增强增殖、侵袭和转移。
当然，这些线索值得在其他肿瘤类型中进行研究，以评估纤维母细胞、内皮细胞和其他基质细胞衰老作为肿瘤演化驱动力的普遍性。目前还未解决的是调控机制和功能决定因素，通过特定的衰老细胞类型在给定的TME唤起肿瘤促进和肿瘤拮抗SASP，这似乎可以在相同的衰老细胞类型中交替诱导，可能是在不同的生理和肿瘤微环境中受到不同的刺激。


至此，再对肿瘤的十四个特征进行下总结：
1 持续的增殖信号
2 逃避生长抑制信号
3 抵抗细胞死亡
4 能够无限复制
5 诱导血管生成
6 侵袭和远处转移
7 基因组不稳定和突变
8 炎症促发肿瘤
9 代谢重编程
10 免疫逃逸
11 解锁表型可塑性
12 非突变的表观遗传重编程
13 多态性微生物群
14 衰老细胞

参考文献：Hanahan D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov. 2022 Jan;12(1):31-46.

苹果味鲜

你好，往期文章没找到您所说的十大特征，请求分享。

威丶耗子

在我之前发的文章里有，你仔细找找