肿瘤免疫疗法面临的十个关键挑战，你都知道吗？

成都律师贺博士

肿瘤与免疫，一直都是一场充满硝烟的战争。每每肿瘤细胞来袭，挂帅的T细胞均会在第一线冲锋作战，与其展开一场不死不休的战斗。
当肿瘤细胞入侵人体，其所释放的肿瘤抗原会被我方树突状细（DC细胞）首先发现，DC细胞会尽量吃下这些抗原，以MHC2的形式传递信号（表达到细胞表面）到T细胞处，而T细胞接收信号后开始发布命令部署城防并寻找机会反击。
这也是为什么肿瘤免疫炙手可热的原因所在。但不可否认的是，免疫治疗对许多癌症的疗效还不够理想，临床使用中仍然受到许多瓶颈的制约。
毕竟，上面这个过程包括了两个步骤：识别和传递，两个步骤缺一不可。而且T细胞发布命令整军备战的前提是先得到敌军来袭的信息（识别并传递肿瘤抗原），一旦无肿瘤隐藏自身特异性抗原使得无法被免疫系统识别，那么战斗就无法打响，只能是等到肿瘤兵临城下之后任人宰割。
所以免疫治疗要继续发展，就要攻克这些难关。2020年1月，美国南加州的Genentech Inc.的Daniel S. Chen在Immunity杂志上发表了题为《Top Ten Challenges in Cancer Immunotherapy》的文章，列举了肿瘤免疫疗法面临的十个关键挑战，范围从对临床前研究结果缺乏信心到为特定患者制定基于免疫疗法的最佳组合。


1、模拟免疫系统的临床前模型
肿瘤药物的开发依赖于临床前模型来进行药物作用靶点和机制的探究、给药方式和剂量以及药物安全评估。虽然目前临床前模型的应用已经助力多个肿瘤治疗和免疫治疗的重要发现，但其临床转化能力是有限的。
因为这些模型大多属于皮下荷瘤，主要采用老鼠等动物做实验，为达到实验目的，经常需要在短时间内就让肿瘤长得很大，这与人类历经十年、几十年的肿瘤自然发生发展完全不同，不能重现影响人体肿瘤免疫反应的肿瘤免疫背景特征。
所以在选择临床前模型验证所需要测试的假设时，要时刻关注所选模型的匹配度，以确保保留人类肿瘤的关键特征。
2、肿瘤免疫的主要驱动因素
在免疫治疗时代可把人体的全部癌症按照抗肿瘤免疫应答状况，也就是免疫表型划分为三种：炎症型（Inflamed）、排除型（Immune-excluded）和沙漠型（Immune Desert）。


其中，炎症型癌症一般是指癌细胞PD-L1表达水平高，且肿瘤内浸润的免疫细胞和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）较多的肿瘤；这类肿瘤对免疫检查点抑制剂（checkpoint inhibitors，CPI）敏感。
排除型肿瘤是指肿瘤间质有大量T细胞，但这些T细胞由于抑制性较强的微环境，无法穿透间质浸润肿瘤，该类肿瘤往往对CPI反应不佳。
沙漠型肿瘤连间质中都缺少T细胞和免疫细胞的浸润，是寸草不生、名副其实的“免疫沙漠”。免疫沙漠表型与多种不同的机制有关，包括WNT/β-catenin信号、TIL减少、PI3K-AKT/FGFR3信号突变等。


免疫表型与肿瘤类型之间的关系（圆圈大小与每种肿瘤的相对全球发病率相对应）
总体的临床挑战仍然是确定炎性肿瘤或高抗原负荷肿瘤（TMB）的阈值，以及确定与特定表型相关的特异性驱动因素。炎性肿瘤TMB的临界值可能与非炎性肿瘤中TMB的临界值不同。联合疗法的临床转化需要确定合适的患者群体，以将沙漠型或排斥型肿瘤转化为炎性肿瘤。
3、组织特异性肿瘤免疫
人体各个器官的免疫环境其实不同的，促进肿瘤生长的主导力量其实包括2个部分：肿瘤细胞的内在特性和肿瘤所在的器官。肿瘤细胞所处的器官是抗肿瘤免疫反应的重要组成部分，当然也可以是抵抗肿瘤免疫治疗的重要组成部分。
这也是为什么不同的肿瘤患者癌症转移的部位千奇百怪，有的转移到肺、有的转移到骨髓、有的转移到肝脏等。而目前的研究显示不同的器官存在不同的免疫特性，比如肝脏可能引发更多的免疫耐受，但是淋巴结和肺则可以更好地发挥免疫治疗的作用。
这些都表明：我们在进行免疫治疗的时候需要去考虑器官的免疫异质性，这也是免疫治疗的挑战之一。
4、原发和继发免疫逃逸的具体驱动因素
接受免疫检查点抑制剂（CPI）的患者会出现2种治疗无效的情况：第一种是在初始接受治疗的时候就没有反应，另一种则是在接受治疗有效后，一段时间之后肿瘤再次复发。第一种CPI治疗不敏感称为原发性免疫逃逸，第二种肿瘤最终复发称为继发性免疫逃逸。
现阶段研究也多集中在原发性免疫逃逸，因为更容易从已存在的肿瘤标本中进行研究，并可能使这些机制更依赖于受累器官和肿瘤发生的细胞类型的生物学特性；而继发性免疫逃逸之所以更具有挑战性，主要是由于在治疗开始前和治疗进展过程中缺乏系统的肿瘤组织收集。
目前，我们尚不明确肿瘤逃逸的一级和二级逃逸的细胞分子机制，从不同的癌症类型来说，我们需要更好地了解逃逸的机制来提高效果。
5、内源性免疫与合成免疫
目前免疫治疗中发展出来的2个比较大的分支，一个则是以PD-1为首的免疫检查点抑制剂，另一个则是以CAR-T细胞治疗为首的过继性细胞疗法。前者使许多患者产生了高效的内源性抗肿瘤免疫应答，以消除癌细胞；后者则是人工地将T细胞与癌细胞结合的治疗方法，这种结合通常是基于T细胞受体与特定肽-MHC复合物的同源结合而产生的。
这2种治疗方式，在各自的治疗方向上都有着突出的治疗效果。其实，大多数肿瘤既没有表现出足够强的内源性免疫反应来根除肿瘤，也没有足够敏感的合成免疫来达到治疗效果。当一种肿瘤存在肿瘤相关抗原可以通过合成免疫方法靶向，并且存在、或可以产生内源性抗癌免疫反应，那么就出现了这两个治疗领域的交集。在这个交集上确定合成免疫和内源性免疫疗法的理想组合还需要进一步的研究。


6、免疫组合疗法有效性和高效性的早期评估
随着免疫检查点抑制剂在临床上的使用越来越广泛，越来越多的疗法会选择和免疫检查点抑制剂疗法相结合，这就使得目前临床上有超过1000多种新的联合治疗方案，包括联合放化疗和手术等。
但是这些组合疗法是否真的有效？他们和免疫疗法之间的联系？是否可以发挥更好的治疗效果？这些都不得而知，因此我们需要在早期判断这些临床组合方案是否真的有效果，而不能摸着石头过河，因此如何去判断治疗组合的有效性就是一个很大的挑战。


7、类固醇和免疫抑制的影响
皮质类固醇可以降低血液中循环T细胞的总数，因而被用来治疗自身免疫性疾病、移植物抗宿主病，逆转由检查点抑制引发的自身免疫不良事件或合成免疫方法中的细胞因子释放综合征（CRS）。但随着免疫检查点抑制剂在临床上的使用，皮质类固醇也开始用于治疗免疫检查点抑制剂引起的副作用。
类固醇实际削弱抗肿瘤免疫效果的程度最有可能是由给药时间（早期与晚期）、剂量、疗程和特定类固醇给药（高剂量与低剂量类固醇，连续、与间歇、与单次服用类固醇，以及类固醇的效力）和给药时抗肿瘤免疫应答强度所决定的。根据这些我们可以开发出更好的免疫检查点抑制剂，使其不发生毒副作用是最好的。
8、免疫治疗的个性化生物标志物
现在依旧没有有效的个体化的生物标志物，对癌症患者的诊断测试并没有完全融入到临床实践中来，而目前开发的癌症测试的标志物的准确率也并不是很高，从7%~50%不等，取决于肿瘤类型，这就使得个性化的生物标志物并不能很好地指导临床。
对于生物标志物的选择需要经过严谨的临床试验，并进行系统的回顾性研究，或许可以帮助我们找到更加有用的生物标志物。相对而言，复合型的、多种生物标志物相结合或许可以提供更好的预测。
9、癌症免疫治疗的临床研究终点
目前，PD-L1/PD-1抑制剂的传统统计和批准的监管终点是可用的，使许多此类药物能够快速和广泛的评估和批准。然而，这些终点包括ORR、PFS和OS，并没有被设计或很好地匹配用于肿瘤免疫治疗的评估。
从免疫治疗的数据来看，时间越长，免疫治疗后续的长期的效果就愈加凸显，这就需要进行长期的跟踪和随访。所以如何确定癌症免疫治疗的临床研究的终点，同样也需要更多的探索和优化。
10、癌症的免疫联合治疗方案
说了以上的这么多挑战，其实根本都在于如何让免疫治疗变得更加有效。在这之中，联合疗法确实是一种很有效的方案。
我们知道PD-1抑制剂单药使用的时候，患者的反应率其实并不高，只有15%~30%左右，但是如果是PD-1抑制剂联合化疗药物的话，则可以将反应率提高到50%左右。在其他的联合治疗中都显示免疫治疗和其他疗法联用的话会大幅度的提高治疗效果，因此寻找和确定更有效的联合治疗方案，或许可以帮助更多的癌症患者从中受益。
免疫治疗能够成为当前抗癌的最大热点，正因它对癌症发生与抗癌，有着更宏观的理解。希望未来的各种新药新疗法，能够真正让人体免疫系统区分并清除各种自我和非我，“穷其道者，归处亦同”，相信每一种免疫治疗会殊途同归。
而在将这些免疫疗法真正应用到临床之前，也需要我们对免疫学的理论和概念了如指掌。《临床免疫学》这本书将免疫学的基础知识与临床实际相结合，重点阐述了与临床相关的免疫学基本问题，理顺免疫与临床疾病发病、病理，症状/体征以及实验室检查的关系，便于读者更好将免疫学基础知识应用于临床实际。


本书配有多副插图及临床免疫学常用词汇中英文名词对照，方便读者查阅，同时力求内容简明扼要、深入浅出、语言流畅，从理论的角度解释临床实际，将科学性和实用性有机结合，实为临床医生、临床实验室和免疫预防工作人员的最佳参考书。

西北独孤狼

呵呵，低调，低调！