如何建立抗肿瘤管线：大型制药公司引领科学前进

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编译丨不器
编辑丨于靖
<hr/>构建癌症治疗管线是一项艰巨的任务，无论是一个进行数百项试验的跨国制药巨头，还是一个只有单一平台的小公司，风险、信任以及对未满足医疗需求的投入，都是这个过程的一部分。
上个月，一批公司齐聚芝加哥，参加美国ASCO年会。除了悉数对外披露的最新研发项目进展之外，公众还可以从药企相关负责人的回顾中，窥见其抗肿瘤管线是如何从基础建设起来的。以默沙东为例，当Eric Rubin加入该公司时，默沙东今天获得巨大成功的免疫疗法Keytruda几乎没有一丝希望。现在，Rubin担任默沙东临床肿瘤学早期开发的高级副总裁。
“回到14年前，我当时刚加入默沙东，团队大约有12名肿瘤学家，有几种化合物处在研发中。”Rubin回忆说：“现在，我们有150名左右肿瘤专家，他们在多种肿瘤类型上都有深厚的专业知识，即使默沙东目前还称不上领先的抗肿瘤公司，但我们可能很快就会是了。”
默沙东正在基于Keytruda的优势，为广泛的治疗市场提供新的适应症，以及探索Keytruda无法单独应对的疾病的新组合药物。例如，抗LAG-3抗体favezelimab与Keytruda已经在霍奇金淋巴瘤中显示出希望。
“Keytruda是一个很好的基础，能够使用这个工具真的很棒。因此，虽然我们确实认为有些患者可以得到Keytruda的有效治疗，但还有许多患者需要与其他药物的联合疗法。”Rubin说道。
建立稳固的肿瘤学管线方法不止一种。从那些跨国制药巨头的肿瘤学主管身上，我们可以了解这个行业已经走了多远，并且它在战略性思维的引导下可以走向何方。

01 科学的速度

随着科学迈向更有针对性的治疗方法的快速进步，肿瘤学领域正以惊人的速度发展。
强生全球肿瘤治疗领域负责人Peter Lebowitz说，这是理解生物学的几十年研究结果。行业不仅研究出更有效的药物，还开发了更好的药物疗法，以满足特定癌症的治疗需要。
“在整个肿瘤药物开发领域，我们看到了巨大的进步，这不仅是我们为正确的患者选择了正确的药物，而且我们实际上获得了更好的生物学和更好的药物。”Lebowitz补充道，他将这种发展归因于许多因素共同影响患者的预后，“实际上，我们开始围绕现有的药物建立治疗方案，而不是单独使用药物，这在10年或20年前是不可能的，因为药物没有那么好。”
同样，武田的美国肿瘤业务部门负责人Dion Warren也看到了正在改变该领域面貌的巨大的进步。
Warren表示：“在过去的10年或20年里，我们继续朝着更加个性化的药物方向发展。而就在10年、15年、20年前，很多癌症治疗方法都是化疗和大量不那么精准的药物，而我们现在看到的是一场进步和进化的爆发。”
根据Warren的对比，如今抗肿瘤公司所治疗的患者数量要少得多，而且针对性强得多。

02 专注于治愈

对强生来说，抗肿瘤帮助其成为世界上最大的制药公司。即便规模如此巨大，癌症管线仍占该强生药品销售额的30%左右，占公司总收入的15%。
“在强生这样的公司，我们在研发支出、合作伙伴、内部专业知识等方面投入了大量资源，可以发挥很大作用。”Lebowitz表示，尽管公司规模庞大，但肿瘤学部门主要集中在前列腺癌、血癌、肺癌和膀胱癌这四个领域，不像其他大型制药公司那样涵盖范围广泛。
前不久的ASCO会议上，强生展示了Imbruvica在套细胞淋巴瘤中的晚期研究结果，以及从双特异性抗体到细胞治疗的试验，以强调其管线的广度。
Lebowitz说：“我们的使命是治愈这些癌症，而不是开发伟大的药物。（开发药物）这只是一部分，实际上是为了让治疗到位。”
为实现这一目标，强生推出了一个五点式路线图，包括让多种高活性药物以不同的方式发挥作用；寻找按照组合或顺序起作用的药物方案；具备清除肿瘤的方法；利用这些组合方法治疗，直到无法检测出疾病为止；然后再治疗一段时间以确定疗效。
“这种方法在淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤和其他我们已经治愈的癌症中有效，这是我们现在需要在一些更难治疗的癌症中要做的。”Lebowitz进一步说。
例如，强生有四种治疗多发性骨髓瘤的潜在药物，它们正在被安排作为治疗方案。在治疗前列腺癌和膀胱癌方面，强生也依照相同的路线图。
“我们以这种方式处理每一种疾病，并开始建立方案，希望以此引导我们找到潜在治疗方法。”Lebowitz补充道。

03 挑选优胜者

在很多方面，建立一个成功的、可持续的管线，不仅需要产生于一家公司内部的发明，还需要从外部资源中押注正确的科学，以符合整体愿景。
Warren表示：“武田多年来认识到的第一个重要问题是，创新无处不在。新的发明和想法来自biotech、制药公司、学术界，你能想到的都有，所以真正努力推动和发现创新，保持同样的高标准是根本。”
武田的免疫疗法并购游戏是基于“先建后买”（build-to-buy）的模式，即他们与拥有购买选择权的早期公司合作，在一年内完成了三起收购。今年1月，这家日本公司收购了Adaptate Biotherapeutics，而在去年10月和3月，还分别买下GammaDelta Therapeutics和Maverick Therapeutics。
在Warren看来，要找到合适的合作者，首先得知道要寻找什么。
“这要从我们的战略和我们看到的领域发展开始。”Warren解释说，“我们有一些特定的领域，能够利用这些专业知识来评估潜在的机会。”
因为与一家公司建立合作关系可能有风险，尤其是在研究的早期阶段，所以试水是明智的。
“通过这种‘先建后买’的方式，我们能够建立伙伴关系，在科学上共同学习和合作，然后如果事情朝着积极的方向发展，我们就能够购买。因此，我们在公司文化契合度和科学方面都降低了这些分子的风险。”Warren说。
而对于默沙东，Rubin对比道，Keytruda作为一种可联用药物的受欢迎程度，往往会让合作者直接上门。
“值得注意的一点是，我们有一个所谓的外部合作小组，它建立在Keytruda的基础上，因为每个人都想把他们的药物与Keytruda结合在一起。”Rubin介绍，“默沙东有数百项这样的研究，在某种程度上补充了我们的内部管线，因为我们看到了非常不同机制的早期数据。”
在研究卫材的Lenvima时，默沙东对早期的组合数据印象深刻，以至于他们将该疗法纳入了商业发展的合作，方便获得更多的机会。
Rubin说：“这真的让默沙东处于一个独特的位置，能够选择与Keytruda结合时相当活跃的化合物。”
当谈到通过合作建立管线时，Lebowitz称，强生会利用其庞大的孵化和风险投资网络，查看哪些项目值得引进。
“如果你真正满足了未被满足的需求，有了可转化的药物，这就为你的成功奠定基础。”Lebowitz指出，“为了拥有最好的科学，强生必须有一个开放的创新方法，来找到外部的合作伙伴。”
强生确实有着长期成功的合作记录。正如Lebowitz所举例的，该公司最畅销的两种抗癌药是外部合作的结果——Imbruvica来自与艾伯维的合作，Darzalex来自与Genmab合作。最近的CAR-T疗法Carvykti，则是与传奇生物合作成果。
Lebowitz说：“我们在合作方面已经成为专家，这是一种整体大于部分的合作，我们的想法是，我们喜欢跟那些有着类似理念的公司合作。我们发现，那些公司带来了我们所没有的东西。”
癌症领域的创新在短时间内迅速发展，特别是现在的创新来自世界各地。
“如果你只是希望看到肿瘤学的所有方面，并确切地知道什么是正确的，那么有大量的材料需要审查。”Lebowitz解释道，“但是如果你真的专注于某些疾病，专注于你想要采取的某些方法，那么它就会变成一个更容易的练习，你实际上可以看到所有你需要看到的东西，以便在这些疾病中做到最好。”
但Lebowitz也承认，这仍然是一项艰巨的工作，强生拥有庞大的基础设施来实现这一目标，包括业务开发团队、创新中心、风险投资等等。
“我们在这方面取得了成功，我们能够跟上大量biotech的步伐，在正确的时间做正确的交易。”Lebowitz如是总结。

04 较小的玩家

当然，肿瘤药物的开发并非只有大型制药公司才会进行，规模较小的公司也在寻求一步一步地建立管线。
Nanobiotix首席执行官Laurent Levy表示，你必须从某个地方开始。该公司基于纳米技术的平台采用Levy所说的物理方法来治疗癌症，而不是化学或生物方法——他们的纳米颗粒改善了放疗，后者作为根除肿瘤的一种手段。
目前，Nanobiotix正在进行头颈部癌症的晚期研究，同时也在为其他通常采用放疗治疗的实体肿瘤搭建平台。
“我们已开发了头颈部癌的第一个适应症，之后可以扩展到其他适应症。”Levy说道，“这样，我们不仅可以为专注于肿瘤学某一特定领域的公司创造价值，而且还可以为未来的其他适应症做好准备。”
Nanobiotix则处于合作的另一端，吸引了希望拓宽视野的大型制药公司的注意。根据Levy介绍，现在Nanobiotix的适应症越来越多，制药公司开始看到Nanobiotix产品广泛而深远的潜力，“他们正在努力寻找新产品来打破自己的模式”。
另一家寻求利用外部方法解决癌症问题的公司是Biolojic Design，该公司使用计算抗体设计来攻击新目标。Biolojic Design的首席执行官Yanay Ofran表示，研发“更智能”药物的时机已经成熟。
Ofran认为，这也可能改变癌症治疗行业。
“我们需要开始着眼于商业思考，为更小的群体量身定制的分子，并作为弹药库的一部分，随着时间的推移而使用，而不是销售给每个人。”Ofran回应道，“因为如果我们在这方面取得成功，每种药物的销量将会减少，但我们将会有更显著的结果。”
就像在许多医学领域一样，癌症治疗上，最重要的也是最终结果。
“技术很吸引人，但推动交易的是数据，”Ofran说，“你可以讲述一个关于这种抗体如何工作的精彩故事，它在体外的作用，以及你能用它治愈多少只老鼠，这都是令人兴奋和可爱的，但最终达成协议的是临床数据。”
<hr/>参考资料：

• How to build a cancer pipeline: Big Pharma oncology heads on driving science forward；PharmaVoice
  

赵福健

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