以毒攻毒，溶瘤病毒如何治疗肿瘤？

空仓静定

提起病毒，大家第一印象是不是流感病毒、艾滋
病毒……，反正病毒一定都是坏的 X 。
那你有没有听过溶瘤病毒？

什么是溶瘤病毒疗法？
简单地说，就是利用病毒来溶解肿瘤。
病毒是广泛存在于自然界的微生物，在进入人体后可以不断复制和破坏正常细胞。溶瘤病毒疗法，就是对病毒进行适当的改造，再输送到肿瘤中，利用病毒能破坏细胞的作用、以毒攻毒，来达到消灭肿瘤的治疗方法。
溶瘤病毒疗法的作用机制包括直接杀伤癌细胞和激活免疫系统两个方面。


1.直接杀伤癌细胞：
病毒进入癌细胞后，可以不断地进行自我复制，最后“撑爆”癌细胞。
跑出来的后代病毒又能感染其他的癌细胞，重复这个过程。
并且，溶瘤病毒病毒通过合适的给药方式可以直达癌细胞内，尽可能地不影响正常细胞。也就意味着，溶瘤病毒疗法的毒副反应是非常轻微的。
2.激活免疫系统：
被溶瘤病毒感染后破裂的癌细胞释放出后代病毒，还会激活人体针对病毒的抗病毒免疫，干掉那些被病毒感染的癌细胞。
破裂的癌细胞还释放出了原本隐藏在癌细胞内的肿瘤相关因子，这些因子会附着在没有被病毒感染的癌细胞表面，免疫系统通过识别这些因子来针对性的杀伤癌细胞。
另外，病毒可以刺激肿瘤周围免疫环境，使其由抑制状态变成“兴奋”状态。
总而言之，溶瘤病毒疗法既有类似于放化疗“细胞毒”的作用，又有类似于免疫治疗激活免疫的能力，毒副反应又低。这也让溶瘤病毒疗法被人们寄予厚望。


溶瘤病毒疗法的历史
其实，人们对溶瘤病毒疗法的研究由来已久。
1.疯狂的实验——利用天然病毒的溶瘤病毒疗法
早在1912年意大利医生在给一位宫颈癌晚期的患者注入狂犬病疫苗后，发现患者的肿瘤明显减小。
此后，病毒治疗肿瘤的作用被得到重视，许多“狂野”的科学家用各种天然病毒（包括登革热、肝炎病毒等）治疗癌症，但疗效却极为不堪，而且病毒感染症状严重。


2. 小心的尝试——进行人工减毒的溶瘤病毒疗法
由于天然病毒治疗癌症副作用巨大，经过人工减毒的溶瘤病毒（就是我们现在熟知的“减毒/灭活疫苗”）被应用于癌症治疗。
然而，减毒后的溶瘤病毒虽然表现出很好的安全性，但疗效却不明显。



3.曙光再现——基因工程改造的溶瘤病毒疗法
时间进入21世纪，随着现代基因工程的发展，人们对病毒基因的功能、结构有了更深一步的认识，对病毒进行基因程度上的改造成为可能。
2005年，我国批准了世界上第一个上市的溶瘤病毒药物——安柯瑞（重组人5型腺病毒注射液），用于头颈部肿瘤的局部注射治疗。
研究显示，安柯瑞联合化疗治疗头颈部肿瘤，有效率达78.8%，37例鼻咽癌中有6例实现了临床治愈。


2015年，美国批准了一种名为T-VEC的溶瘤病毒联合PD-1来治疗黑色素瘤。
2019年的一项研究显示，T-VEC联合派姆单抗治疗黑色素瘤，治疗的反应率为62%，大多数患者的肿瘤缩小了一半以上。

溶瘤病毒疗法的现状
尽管溶瘤病毒疗法还没有成为常规的肿瘤治疗手段，但在许多临床前和临床研究中，都表现出无与伦比的治疗潜力。
目前，用于抗肿瘤治疗的溶瘤病毒约有数十种。
主要包括疱疹病毒、腺病毒、新城疫病毒、脊髓灰质炎病毒、牛痘病毒、呼肠孤病毒、水泡性口炎病毒等等。



1.溶瘤病毒的给药方法
·口服给药
多种溶瘤病毒可以通过口服来用药。缺点是这些病毒多在胃肠道就被灭活了，有些甚至会通过粪便排出，引起病毒传播。
·静脉给药
溶瘤病毒可以通过静脉直接进入血液循环。缺点是溶瘤病毒在到达肿瘤之前，有可能被血液中的免疫细胞消灭……因此需要加大剂量才能来提高到达肿瘤的病毒浓度，但又会增加机体的炎症反应。如何对溶瘤病毒到达肿瘤细胞前进行保护，是目前研究的热点。
·肿瘤局部给药
主要方式有局部注射（打针）、介入等。
优点是病毒可以直达癌细胞，避免运输过程中的损耗。缺点是价格昂贵，需要在有条件的大型医疗机构内进行。
·体细胞作为载体给药
就是用患者体内具有肿瘤趋向性的细胞充当“胶囊”，溶瘤病毒被藏在其内，在到达癌细胞后释放，又被称为“特洛伊木马”策略。虽然目前还没有进入临床试验，但在很多早期的动物实验中已经显示出一定的优势。


2.溶瘤病毒疗法的联合治疗
·双病毒联合治疗
有研究显示，将两种具有协同作用的溶瘤病毒联合应用于肝癌、结肠癌、胃癌等，杀伤肿瘤的效应比单独的溶瘤病毒更好。
·溶瘤病毒疗法联合放、化疗
研究显示，呼肠孤病毒在与放疗联合使用时，病毒的复制并不受射线影响，具有协同作用。


·溶瘤病毒疗法联合免疫治疗
溶瘤病毒可以增加肿瘤抗原暴露、提高免疫系统攻击肿瘤的强度；免疫检测点抑制剂通过抑制PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫检测点，激活免疫系统对肿瘤的识别功能而发挥作用。
理论上来说，免疫系统被免疫检测点抑制剂激活后，再通过溶瘤病毒提高免疫系统对癌细胞的杀伤强度，就能实现更好的抗肿瘤效果。
在一些动物实验中，部分溶瘤病毒已经被证明可以提供免疫刺激性因子，甚至可以直接靶向到免疫检测点（PD-1、PD-L1、CTLA-4）上。
有研究显示，黑素瘤采用T-Vec联合PD-1抑制剂治疗，结果显示肿瘤的客观缓解率达62%，效果明显。


溶瘤病毒疗法的优势和面临的困难
1.溶瘤病毒疗法的优势：
·靶向性好
癌细胞普遍无自我清除病毒的能力，所以更容易被病毒感染。
·价格低廉
病毒基因组小，所以更容易进行基因改造，而且技术成熟。与免疫治疗相比，溶瘤病毒更低廉。


·副作用小
经过改造的溶瘤病毒，只在癌细胞内生长，安全性上也有很大的提升，仅有一些轻微的毒副反应，如腺病毒的流感症状等。

2.溶瘤病毒疗法面临的困难
·疗效需进一步验证
尽管在理论上和动物实验中，都体现出溶瘤病毒疗法应该有很好的抗肿瘤效果，但仍需要进一步的临床研究验证。


·进入癌细胞的途径受限
如何让病毒无法感染正常细胞、不被自身免疫清除，同时又保持功能是目前研究的重点。病毒基因改造、局部给药、体细胞载体等技术有可能带来突破。
另外，还有如何筛选出适合溶瘤病毒治疗的患者群、联合治疗中的剂量/用法等，都需要更多的临床证据。
相信随着研究的逐步深入，溶瘤病毒疗法一定会有更为广阔的应用前景，为更多的肿瘤患者服务。


一些溶瘤病毒疗法已经进入临床试验阶段，包括与免疫联合等等，许多朋友对它很感兴趣，医生也会建议部分患者去接触这些临床试验。可关注贝瓦试验公众号了解详情。

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