肿瘤患者免疫治疗基本知识介绍、毒副反应导致死亡的风险和 ...

皇城中人

本文中，免疫治疗的死亡风险指的是患者使用免疫治疗药物后出现的免疫相关毒副作用导致患者的死亡概率，免疫治疗药物包括：PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA4抑制剂，不包括双抗等其它药物。。
1、常见的免疫治疗药物有哪些？（国产类型更多）
（1）PD-1抑制剂
进口：纳武单抗（也叫纳武利尤单抗）、帕博利珠单抗。
国产：信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、斯鲁利单抗、卡瑞利珠单抗、派安普利单抗。
（2）PD-L1抑制剂
进口：度伐利尤单抗、阿替利珠单抗。
国产：恩沃利单抗、舒格利单抗。
（3）CTLA4抑制剂
进口：伊匹木单抗。
国产：目前无上市药物，但有PD1/CTLA4的双特异性抗体，本文不讨论。
  其中，最常用的是PD-1抑制剂的单抗，使用最少的是CTLA4抑制剂（也更昂贵的多）。
2、免疫治疗药物是怎么起效，杀伤肿瘤的？
  采用通俗的说法：一些肿瘤患者体内的T细胞原本是可以杀伤肿瘤细胞的，但是肿瘤细胞通过各种通路逃避了T细胞的杀伤作用，于是聪明的人类想出了办法，发明出了通路的抑制剂，直接把肿瘤细胞的通路就抑制住，于是T细胞就恢复了杀伤作用，消灭肿瘤细胞。
再通俗一些的说法，就是人体的T细胞可以杀伤肿瘤细胞，但肿瘤细胞有“法宝”来让T细胞不杀它，于是人类发明了药物，直接消除了肿瘤细胞“法宝”的功能，于是T细胞就可以杀伤肿瘤细胞了。
原理并不难，这些药物为什么叫PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA4抑制剂，因为PD1、PDL1和CTLA4代表的是免疫机制中通路的名字。
3、免疫治疗的有效率
   免疫治疗并非在所有晚期肿瘤都有效，单用免疫治疗的有效率大约在10-30%，有部分特殊的肿瘤，比如dmmr的恶性肿瘤，有效率可以达到40%以上甚至更高。
  注意，目前免疫治疗大多用于晚期肿瘤的治疗，但是在手术前后的早期和中期患者，也已经有多种肿瘤采用免疫治疗明确获益，在不断的扩大使用范围，比如非小细胞肺癌和肾癌的术后免疫治疗。
4、免疫治疗适合哪些类型的肿瘤患者？
  对于实体瘤来说，非常多类型的肿瘤免疫治疗都有效，不能一一列举，但常见最有效的是黑色素瘤、dmmr的任何肿瘤类型：比如dmmr的胃癌和结直肠癌（反之，pmmr的胃癌和肠癌，采用免疫治疗的效果就要差的多）。
5、免疫治疗起效的特点是什么？
（1）起效相对慢。
  （2）有时有假进展。
  化疗起效后，通常肿瘤就会不断的缩小甚至消失。
  免疫治疗起效后，也可以不断的缩小甚至消失，但有时会出现先增大甚至增多，然后再好转的表现，这就是假进展，通常比例低于10%。
  （3）免疫治疗的超进展。
  指的是免疫治疗后，肿瘤的生长速度显著加快，病情迅速恶化。
  （3）一旦起效，维持的时间比化疗长的多。
  免疫治疗起效，医生一般要更高兴和安心。
   因为化疗即使起效，大多数维持的时间都只是数月，1年多就已经是不错的时间。
  但免疫治疗一旦起效，维持的时间明显比化疗起效的时间长，有时可以超过5年。
6、免疫治疗相关毒副反应导致死亡的风险？
  免疫治疗非常安全、没有副反应的观点就是错的。
  举例说明，肺穿刺活检需要医生使用穿刺针通过胸壁和肺组织，到达肺结节，取样后退针。文献表明这个操作大约有1/700的相关死亡率，做之前医生一般会反复叮嘱患者好好配合，避免咳嗽，减少穿刺损伤。
  而各种免疫治疗，看附图，发表于JAMA Oncology综述，研究了31059例接受免疫治疗的患者，各种免疫治疗毒性引起死亡的比例在0.3%-1.3%之间，即使按照最低的计算，也有大约1/300的概率，明显高于肺穿刺活检的1/700。 所以，不能滥用免疫治疗，需要有指征再使用。



7、免疫治疗后因毒副作用致死的患者，出现死亡的时间？
依据上篇文献统计，如果是出现小概率的免疫治疗毒副反应导致的死亡，一般发生的时间非常早。
对于单药免疫治疗，出现死亡的中位时间是40天，指的是一半的死亡发生的时间是在用药后40天内，一半的死亡发生在40天后。
对于免疫联合治疗，出现死亡的中位时间是14.5天，也就是一半发生在将近2周内，非常凶险。
  所以，绝大部分免疫治疗相关死亡出现在治疗开始的2-3月内，因此，刚开始免疫治疗的患者，医生需要额外的关心和警惕，注意患者的症状和及时处理。
8、免疫治疗有哪些毒副作用？
  主要是免疫性炎症，有非常多的文献发生率不一样，总体是免疫治疗不良事件的发生率高，3-5级的严重事件发生率低。包括：免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性肠炎、免疫性垂体炎、严重的皮疹、肾上腺皮质功能不全、I型糖尿病、甲亢、甲减等。
  以帕博利珠单抗为例：2015年新英格兰杂志发表的帕博利珠单抗在非小细胞肺癌的重要研究，免疫相关性不良事件发生率是70.9%，相当之不低，3级以上的副反应是9.5%，1例因免疫性肺炎死亡（0.2%）（见附图2）。



  注意，尽管只有1例死亡，但经常是因为临床试验的入组严格，病人质量相对要好的多，且各种副反应的发现和治疗更及时。
总结：免疫治疗需要明确指征才能进行，注意副反应的处理，尤其是在前2-3月，是副反应导致死亡风险最高的时间点。

五好青年

医生您好，我的母亲是滤泡淋巴瘤，化疗后很快复发，但其实她一直也没有什么症状，也没有消瘦的那些症状，今年经过筛选入组双抗加来那度胺实验组，6月份开始治疗，8月中旬被我父亲传上了感冒，周三开始是打喷嚏流鼻涕，后来打流鼻涕了就是鼻塞不通气嗅觉有点丧失，周五不思饮食，周六我改去医院给她拿感冒药，周日早晨给我打电话说周六晚上喘气不太好喘有点咳嗽，所以白天问了主治医生吃了头孢，由于是周日想周一去医院，但没有想到晚上突然喘不上气，我们开车到医院医生经抢救无效宣布死亡我们晚上六点半钟打电话还没严重本来说吃了晚饭去医院看看没想到八点半人就不行了您说她这种情况是肺感染吗？是用药导致的吗？

朝花丿夕拾

有一定可能是免疫性肺炎。

若

我应该有200个以上的免疫治疗病人，只有一个出现了心肌炎，很快就死了。

千祥云集

如果使用免疫治疗后，完全缓解了，并且维持治疗两年，是不是治愈了

猫公子

是不是感冒引起来的呢，如果不感冒就不会会引起肺炎吧？她之前也不发烧，我们就以为是普通的感冒，毕竟我父亲感冒几天后吃了药就好了，周日下午她说有点烧是37.4℃，后来就不断出汗就37℃了，由于疫情有感冒症状也不好去医院[大哭]。但是为啥发展这么快，都没来得及救治，说不行就不行了。

夜梦军营

请问事情发生于免疫治疗后的第多少天？

周博明

死于免疫性心肌炎，肺炎，肝炎的，我都见过。

东北刀锋

感冒的肺炎，极少如此严重

子龙望月

唉真难好后悔，还不如不去治疗，不治疗人都不会这么快死亡[大哭]。真的没有想到，快到医院了人就不行了，上了呼吸机一共打了十针都无济于事，可怜的妈妈没有留下一句话就走了。她在家里最后说的一句话是“这回我活不了了”[大哭][大哭][大哭]我就听见妈妈喉咙里发出很大的鸣音，憋着喘不了气。她这种是间质性肺炎吗？怎么会这么快说不行就不行都来不及去医院，本来白天没有这么严重，要是这么严重咱就就医了。而且现在回想起来这么严重又是周日，就算早几个小时急诊估计也不见得能够就活了吧？