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在2000年，cell期刊发表了一篇综述用来归纳过去几十年大家对癌症的了解，并总结出了癌症的六大特征，随着科学技术的发展以及对癌症研究的深入，在2011年，cell期刊又发表了一篇综述，将癌症的特征增加到了十个，现在大家对癌症的研究方向也都在这十个特征范围之中，不知道在未来是否还会归纳出更多的特征。今天就把癌症的十大特征进行总结，供大家参考。
1 Sustaining Proliferative Signaling（持续的增殖信号）
正常组织小心地控制促生长信号的产生和释放，这些信号指示细胞进入生长和分裂周期，从而确保细胞数量的稳态，从而维持正常的组织结构和功能。但是癌细胞可以通过多种途径获得持续增殖信号的能力:它们可以自己产生生长因子配体，通过同源受体的表达做出反应，导致自分泌增殖刺激。另外，癌细胞可能会发送信号来刺激支持肿瘤微环境内的正常细胞，后者通过向癌细胞提供各种生长因子来回报。通过提高癌细胞表面显示的受体蛋白水平，也可以解除对受体信号的调控，使这些细胞对数量有限的生长因子配体产生超反应;同样的结果也可以通过受体分子的结构改变来促进配体不依赖的激活。生长因子的独立性也可能来自于这些受体下游的信号通路组成部分的某个激酶的激活，从而无需通过配体介导的受体激活来刺激这些通路。
2 Evading Growth Suppressors（逃避生长抑制信号）
除了具有诱导和维持积极作用的生长刺激信号的标志性能力外，癌细胞还必须绕过那些对细胞增殖产生负面影响的强大程序，许多这些程序依赖于肿瘤抑制基因的作用。在癌细胞中这些抑癌基因通常突变失活，因此失去了对癌细胞增殖的抑制作用。而且，由密集的正常细胞群形成的细胞间接触作用可进一步抑制细胞增殖，产生融合的细胞单层。重要的是，这种接触抑制在培养的各种类型的癌细胞中都被消除了，这表明接触抑制是一种在体内运行以确保正常组织稳态的机制的替代物，这种机制在肿瘤发生过程中被消除。TGF-β以其抗增殖作用而闻名，但在许多晚期肿瘤中，TGF-β信号不再抑制细胞增殖，而是激活一种称为上皮-间质转化(EMT)的细胞程序来促进癌细胞远处转移。
3 Resisting Cell Death（抵抗细胞死亡）
肿瘤细胞进化出各种各样的策略来限制或避免凋亡。最常见的是TP53肿瘤抑制功能的丧失，这从诱导凋亡的过程中消除了这个关键的损伤传感器。另外，肿瘤可能通过增加抗凋亡调节因子(Bcl-2, Bcl-x L)或生存信号(Igf1/2)的表达，下调促凋亡因子(Bax, Bim, Puma)，或阻碍外部配体诱导的凋亡通路来达到类似的效果。避免凋亡机制的多样性可能反映了癌细胞群在向恶性状态进化过程中所遇到的诱导凋亡信号的多样性。
自噬是一种重要的细胞生理反应，与细胞凋亡一样，正常情况下在低水平的细胞中发生，但在某些细胞应激状态下可被强烈诱导，其中最明显的是营养缺乏。研究表明，自噬功能缺失的小鼠更容易生长出肿瘤，表明自噬是肿瘤生长的一个屏障，但是在癌细胞经历营养缺乏、放射治疗和某些细胞毒性药物时可以诱导自噬水平的升高，这显然是对癌细胞保护，损害而不是加强这些应激诱导情况下的杀伤作用。因此自噬对肿瘤细胞和肿瘤进展有相互冲突的作用，这可能是在肿瘤发生的早期抑制肿瘤和后期促进肿瘤发生。因此未来研究的一个重要难题将涉及阐明决定自噬何时以及如何使癌细胞存活或导致它们死亡的遗传和细胞生理条件。
坏死细胞的死亡会向周围的组织微环境释放前炎性信号，而凋亡和自噬则不会。因此，坏死细胞可以招募免疫系统的炎症细胞，其主要功能是调查组织损伤的程度并清除相关的坏死碎片。然而，在肿瘤增生的背景下，多种证据表明免疫炎症细胞可以积极地促进肿瘤，因为这些细胞能够促进血管生成、癌细胞增殖和侵袭性。此外，坏死细胞还能释放生物活性调节因子，如IL-1a，可以直接刺激邻近的活细胞增殖，有可能再次促进肿瘤进展。因此早期肿瘤和潜在的侵袭性和转移性肿瘤可以通过忍受一定程度的坏死细胞死亡而获得优势，这样做是为了招募肿瘤促进剂将生长刺激因子带给这些生长中存活的细胞。
4 Enabling Replicative Immortality（能够无限复制）
细胞增殖的两大障碍衰老和凋亡已经被合理地解释为重要的抗癌防御机制，这些抗癌防御机制根植于我们的细胞中，被用来阻止肿瘤前期和肿瘤细胞的克隆生长。根据这种想法，大多数早期的肿瘤耗尽了它们的复制加倍的天赋，并被这些屏障中的一个或另一个阻止了。能够形成肿瘤的罕见变异细胞的最终长生不老归因于它们能够维持端粒DNA足够长的长度，以避免引发衰老或凋亡，最常见的是通过上调端粒酶的表达，或较少的是通过上调端粒酶的表达来实现，而是通过一种基于重组的端粒维持机制。因此，端粒缩短被认为是一种时钟装置，它决定了正常细胞有限的复制潜能，因此必须被癌细胞克服。
现在有证据表明，由于无法表达显著水平的端粒酶，早期癌细胞的克隆往往在多步肿瘤进展过程中相对较早地经历端粒丢失诱发的危机。因此，通过使用荧光原位杂交技术(FISH)，已经在癌前生长中发现了广泛侵蚀的端粒，这也揭示了端到端染色体融合是端粒失效和危象的信号。这些结果还表明，这些细胞在从完全正常起源的细胞进化过程中，已经通过了大量连续的端粒缩短细胞分裂。因此，一些人类肿瘤的发展可能在它们成功变成肉眼可见的肿瘤生长之前就被端粒诱发的危机中止了。
5 Inducing Angiogenesis（诱导血管生成）
和正常组织一样，肿瘤需要营养和氧气的支持，也需要排泄代谢废物和二氧化碳的能力。由血管生成过程产生的肿瘤相关的新血管就满足了这些需求。在胚胎发生期间，血管的发育包括新的内皮细胞的诞生和它们组装成管(血管发生)，以及从现有的血管中产生新的血管(血管发生)。在成人中，作为伤口愈合和女性生殖周期等生理过程的一部分，血管生成被开启，但只是暂时的。相反，在肿瘤进展过程中，一个血管生成开关几乎总是被激活并保持打开，导致正常静止的血管系统不断地长出新的血管，帮助维持肿瘤的生长。大量令人信服的证据表明，血管生成开关是由诱导或抑制血管生成的因子控制的。这些血管生成调节因子中的一些是信号蛋白，它们与血管内皮细胞表面的刺激或抑制受体结合。血管生成诱导剂和抑制剂的原型分别是血管内皮生长因子- a (VEGF-A)和血栓反应蛋白-1 (TSP-1)。
6 Activating Invasion and Metastasis（侵袭和远处转移）
侵袭和转移的多步骤过程被图式化为一系列离散步骤，通常称为侵袭-转移级联。这种描述设想了一系列的细胞生物学变化，从局部侵袭开始，然后癌细胞进入附近的血液和淋巴管，癌细胞通过淋巴和造血系统运输，接着癌细胞从血管腔逃逸到远处组织的实质(渗出)，形成小的癌细胞结节(微转移)，最后微转移病灶生长成肉眼可见的肿瘤，这一步骤被称为定植。
一种被称为上皮-间充质转化(EMT)的发育调节程序已经成为一种显著的手段，通过它，转化的上皮细胞可以获得入侵、抵抗凋亡和传播的能力。在癌细胞侵袭和转移的过程中，这种多层面的EMT程序可以在不同程度上被短暂或稳定地激活。
越来越明显的是，癌细胞和肿瘤基质细胞之间的相互作用参与了侵袭性生长和转移的能力获得过程。例如，肿瘤基质中存在的间充质干细胞(MSCs)已被发现分泌CCL5/RANTES以响应癌细胞释放的信号;然后CCL5在癌细胞上相互作用，刺激侵袭行为的发生。肿瘤周围的巨噬细胞可通过提供基质降解酶如金属蛋白酶和半胱氨酸组织蛋白酶等促进局部侵袭。
7 Genome Instability and Mutation（基因组不稳定和突变）
上述所列举的多种特征的获取在很大程度上取决于肿瘤细胞基因组的一系列改变。简单地说，某些突变基因型赋予了细胞亚克隆的选择性优势，使它们能够在局部组织环境中最终占据优势地位。因此，多步骤的肿瘤进展可以描述为连续的克隆扩增，每一个克隆扩增都是由偶然获得一个功能突变基因型触发的。因为遗传表型，如肿瘤抑制基因的失活，也可以通过表观遗传机制如DNA甲基化和组蛋白修饰获得，一些克隆扩增很可能是由影响基因表达调控的非突变性变化触发的。
8 Tumor-Promoting Inflammation（炎症促发肿瘤）
病理学家早就认识到，一些肿瘤被免疫系统固有和适应性免疫细胞密集浸润，从而反映非肿瘤性组织中产生的炎症条件。随着准确识别免疫系统不同细胞类型的更好标记的出现，现在很清楚，几乎每个肿瘤病变都含有免疫细胞，其密度从只有细胞类型特异性抗体才能检测到的微小浸润到即使用标准组织化学染色技术也能明显检测到的大炎症。历史上，这种免疫反应很大程度上被认为反映了免疫系统试图根除肿瘤，确实，越来越多的证据表明，抗肿瘤反应对许多类型的肿瘤产生了压力，以逃避免疫破坏。
炎症和癌症发病机制之间的交叉研究蓬勃发展，产生了大量和令人信服的证据，证明了先天免疫系统中的免疫细胞对肿瘤进展具有重要的功能促进肿瘤的作用。通过向肿瘤微环境提供生物活性分子，炎症可以促进多种标志性功能，包括维持增殖信号的生长因子、限制细胞死亡的生存因子、促血管生成因子、促进血管生成的细胞外基质修饰酶、侵袭、转移和诱导信号，导致EMT和其他标志性促进程序的激活。
9 Reprogramming Energy Metabolism（代谢重编程）
代表肿瘤疾病本质的慢性和经常不受控制的细胞增殖不仅包括对细胞增殖的不受控制，而且还包括相应的能量代谢调节，以促进细胞的生长和分裂。在有氧条件下，正常细胞处理葡萄糖，首先在细胞质中通过糖酵解生成丙酮酸，然后在线粒体中生成二氧化碳;在厌氧条件下，糖酵解是有利的，相对较少的丙酮酸被发送到耗氧线粒体。OttoWarburg首先观察到癌细胞能量代谢的一个异常特征:即使在氧气存在的情况下，癌细胞也可以通过将能量代谢主要限制于糖酵解，从而重新规划其葡萄糖代谢，从而产生能量，从而导致一种被称为有氧糖酵解的状态。由于糖酵解产生ATP的效率相对较低，相对于线粒体氧化磷酸化而言，癌症细胞中糖酵解转换的功能原理尚不清楚。新的理论表明增加的糖酵解允许糖酵解中间体转移到各种生物合成途径，包括生成核苷和氨基酸的途径;这反过来又促进了组装新细胞所需的大分子和细胞器的生物合成。
有趣的是，一些肿瘤被发现含有两种不同能量产生途径的癌细胞亚群。一个亚群由分泌乳酸的葡萄糖依赖(warburg效应)细胞组成，而第二个亚群的细胞优先进口和利用邻居产生的乳酸作为他们的主要能量来源，利用部分柠檬酸循环。这两个群体显然是共生的:低氧的癌细胞依靠葡萄糖作为燃料，分泌乳酸作为废物，这些废物被它们氧含量更高的细胞优先用作燃料。
10 Evading Immune Destruction（免疫逃逸）
关于肿瘤形成的第二个尚未解决的问题涉及免疫系统在抵抗或根除早期肿瘤、晚期肿瘤和微转移的形成和进展中所起的作用。长期存在的免疫监测理论认为，细胞和组织受到时刻警惕的免疫系统的持续监测，这种免疫监测负责识别和消除绝大多数早期癌细胞和新生肿瘤。根据这一逻辑，实体肿瘤以某种方式设法避免被免疫系统的各个分支发现，或者能够限制免疫杀死的程度，从而避免被根除。在免疫缺陷个体中某些癌症的显著增加似乎证实了肿瘤免疫缺陷监测的作用。然而，其中绝大多数是病毒诱发的癌症，这表明这类癌症的控制在很大程度上通常依赖于减少受感染个体的病毒负担，部分是通过消除受病毒感染的细胞。因此，这些观察似乎对免疫系统在限制80%的非病毒病因肿瘤形成中的可能作用没有什么帮助。然而，近年来，来自基因工程小鼠和临床流行病学的越来越多的证据表明至少在某些非病毒诱发的癌症中，免疫系统是肿瘤形成和进展的重要屏障。
当通过基因工程使免疫系统的各种成分缺乏的小鼠被评估致癌肿瘤的发展时，观察到与免疫正常的对照组相比，免疫缺陷小鼠的肿瘤出现得更频繁和/或生长得更快。特别是，CD8 +细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)、CD4 + T h 1辅助T细胞或自然杀伤细胞(NK)的发育或功能缺陷均导致肿瘤发病率明显增加;此外，同时存在T细胞和NK细胞免疫缺陷的小鼠更容易罹患癌症。结果表明，至少在某些实验模型中，免疫系统固有的和自适应的细胞臂都能够对免疫监测和肿瘤根除做出显著贡献。
参考文献：Hallmarks of Cancer: The Next Generation |
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发表于 2022-9-20 12:30:39