自噬在癌症中的作用

黄原居士

Chul Won Yun 和 Sang Hun Lee
摘要

自噬是一种细胞内降解过程，在多种压力条件下发生，包括细胞器损伤、异常蛋白质的存在和营养缺乏。自噬机制启动自噬体的形成，自噬体捕获降解的成分，然后与溶酶体融合以回收这些成分。自噬的调节在许多癌症的肿瘤抑制和促进中发挥双重作用。此外，自噬通过促进干细胞的维持、诱导复发和产生对抗癌试剂的抗性来调节癌症干细胞的特性。虽然一些自噬调节剂，如雷帕霉素和氯喹，在抗癌治疗中被用来调节自噬，因为这个过程在肿瘤抑制和促进中也发挥着作用，癌症中自噬的确切机制需要进一步研究。在这篇综述中，我们将总结应激条件下自噬的机制及其在癌症和癌症干细胞中抑制和促进肿瘤的作用。此外，我们讨论了自噬如何成为癌症治疗中一个有前途的潜在治疗靶点。
关键词：自噬，癌症，癌症干细胞，自噬调节剂
一、简介

自噬是一种生理细胞过程，用于降解和消除错误折叠的蛋白质和受损细胞器，其功能是适应饥饿、发育、细胞死亡和肿瘤抑制 [ 1 , 2 ]。自噬的重要机制之一是由称为自噬体的双膜囊泡介导的细胞内降解途径。这些自噬体将降解的细胞质成分输送到溶酶体，以便在压力条件下循环利用。这种自噬机制对于保护细胞免受受损蛋白质、保护细胞器免受毒素侵害、维持细胞代谢和能量稳态以及促进细胞存活至关重要。图1）。
图1
说明癌细胞在不同压力条件下自噬途径调节的示意图。
自噬可以是一般的（非选择性的）或选择性的。一般的自噬将细胞质的一部分包装成自噬体，并将它们输送到溶酶体进行降解。相比之下，选择性自噬通过识别特定目标发挥作用，例如受损的细胞器、蛋白质聚集体和细胞内病原体。最近，有报道称自噬缺陷与基因组损伤、代谢应激和肿瘤发生有关[ 3 ]。此外，许多研究表明，自噬与癌症发生和癌症治疗有关已有数年之久 [ 4 , 5 ]。事实上，一些研究表明，自噬是许多癌基因和肿瘤抑制基因的调节因子 [ 6 , 7]，而其他研究表明，自噬参与促进肿瘤发生以及癌症的发展和抑制 [ 8 , 9 , 10 , 11 ]。
在这篇综述中，我们总结了自噬的典型生物学机制，以及自噬在肿瘤抑制和促进、肿瘤耐药和转移等方面的作用。接下来，我们讨论自噬与癌症干细胞之间的相互作用。最后，我们讨论了自噬作为癌症治疗的治疗靶点。
2. 自噬概述

自噬是一种进化上保守的细胞内循环系统和细胞自我降解过程，可维持新陈代谢和体内平衡。自噬对一系列细胞应激做出反应，包括营养剥夺、细胞器损伤和异常蛋白质积累。图1) [ 12 , 13 ]。这种自噬过程可能与细胞死亡和细胞存活有关 [ 14 , 15 , 16 ]。在营养缺乏期间，自噬增强以维持重要蛋白质和其他营养物质的供应，作为能量供应，从而提高细胞存活率 [ 17 ]。最近的研究报告说，缺氧可以调节自噬，诱导减轻由低水平氧气引起的氧化应激的过程 [ 18 , 19 ]。
在正常情况下，细胞利用基础水平的自噬来帮助维持生物功能、体内平衡、细胞内容物的质量控制以及消除旧蛋白质和受损细胞器 [ 1 , 20 ]。此外，干细胞中的自噬与其独特特性的维持有关，包括分化和自我更新 [ 21 , 22 ]。在癌细胞中，自噬通过抑制癌细胞存活和诱导细胞死亡来抑制肿瘤发生，但它也通过促进癌细胞增殖和肿瘤生长来促进肿瘤发生[ 8 , 9]。
自噬过程的机制是由一系列蛋白质控制的。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 与细胞增殖、应激和癌症进展有关。mTOR 由两个复合物 mTORC1 和 mTORC2 组成，每个复合物都表现出不同的功能和定位 [ 23 , 24 , 25 ]。活化的 mTORC1 在自噬相关蛋白 (ATG) 的磷酸化中起关键作用，并导致自噬的抑制。当在饥饿和细胞器损伤等各种压力条件下抑制 mTORC1 时，自噬增强。mTORC1 受 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 调节，抑制 mTORC1 和增加 AMPK 会诱导自噬过程 [ 26 , 27]。然而，mTORC1 在自噬中的作用尚不清楚 [ 28 ]。
当 mTORC1 被抑制时，Unc-51 样自噬激活激酶 (ULK) 复合物被去磷酸化，从而被激活 [ 29 ]。激活的 ULK 复合物定位于吞噬细胞并激活 III 类 PI3K [ 30 ]。Beclin-1 招募了许多参与自噬体成熟和延伸的蛋白质 [ 31 ]。自噬体形成的延长受 ATG 调节。ATG5–ATG12/ATG16L 复合物募集微管相关蛋白 1 轻链 3 (LC3) 并与吞噬细胞的扩张有关 [ 32 , 33]。接下来，LC3 驱动吞噬细胞伸长。Pro LC3 被 ATG4B 转化为活性胞质同工型 LC3 I。接下来，LC3 I 通过与磷脂酰乙醇胺 (PE)、ATG3 和 ATG7 相互作用转化为 LC3 II。LC3 II 位于自噬体的内外膜中，使其能够与降解的底物结合 [ 34 , 35 , 36 ]。成熟的自噬体可以与溶酶体融合形成自溶酶体，通过自噬选择性地去除蛋白质和受损的细胞器[ 37 ]。
3. 自噬在癌症中的作用

自噬在受损细胞器和旧蛋白质的降解以及细胞稳态的维持中起主要作用 [ 38 , 39 , 40 ]。在癌症生物学中，自噬在肿瘤促进和抑制中起着双重作用，并有助于癌细胞的发育和增殖[ 8, 9 ]。一些抗癌药物可以调节自噬。因此，自噬调节的化疗可能与癌细胞的存活或死亡有关 [ 10 , 11]。此外，自噬的调节有助于肿瘤抑制蛋白或癌基因的表达。肿瘤抑制因子受 mTOR 和 AMPK 的负调控，导致自噬的诱导和癌症发生的抑制 [ 41 ]。相反，癌基因可能被 mTOR、I 类 PI3K 和 AKT 激活，从而抑制自噬并促进癌症形成 [ 42 ]。
自噬减少和异常会抑制氧化应激细胞中受损成分或蛋白质的降解，从而导致癌症的发展。此外，基础自噬被认为是癌症抑制的一个因素 [ 43 , 44 ]。重要的自噬蛋白的突变抑制了肿瘤的发展。已观察到与 BECN1 相关的 BIF-1 蛋白在各种癌症类型中变得异常或缺失，例如结肠直肠癌和胃癌 [ 45 , 46 , 47]。UVRAG 蛋白也与 BECN1 相关，并起到自噬调节剂的作用。UVRAG 的突变减少了自噬，导致结直肠癌细胞中的癌细胞增殖增加 [ 48]。另一方面，在几种类型的 RAS 激活的癌症中观察到高基础水平的自噬，例如胰腺癌 [ 49 ]。抑制这些癌症中增加的自噬会降低细胞增殖并促进肿瘤抑制 [ 50]。因此，自噬在肿瘤起始和抑制中发挥作用，我们将在以下部分讨论自噬作为肿瘤发生诱导剂和肿瘤抑制剂的多种作用。图 2）。
图 2
肿瘤启动子和抑制子在癌细胞中的自噬作用示意图。
4. 自噬作为肿瘤抑制的调节剂

基础水平的自噬作为一种抑制肿瘤的机制，通过减少受损的细胞部分和蛋白质以及维持细胞稳态来发挥作用 [ 51 ]。以前的研究报告称，在多种人类乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌中观察到自噬相关基因 BECN1（编码为 Beclin 1）的缺失[ 44、52、53 ]。Beclin 1 在吞噬细胞的形成中很重要，这表明 Beclin 1 作为肿瘤抑制因子发挥作用。在癌细胞系和小鼠模型中，BECN1 的缺失导致自噬减少和细胞增殖增加，进一步表明 BECN1 基因充当肿瘤抑制因子 [ 44 , 53 ,54 ]。此外，多项研究表明，Beclin 1 的水平在各种癌症中降低，例如宫颈鳞状细胞癌和肝细胞癌 [ 55 , 56 , 57 , 58 ]。其他研究报告说，其他关键自噬基因的消耗抑制了癌症中的肿瘤进展。多种蛋白质，包括抗紫外线辐射相关基因 (UVRAG) 和 Bax 相互作用因子-1 (Bif-1)，它们与 BECN1 相关，可作为肿瘤抑制因子并正向调节自噬 [ 59]。UVRAG 的消耗和Bif -1 的减少损害了自噬体的形成和自噬，导致结肠癌、胃癌、乳腺癌和前列腺癌中的癌细胞增殖增加[45、48、60、61 ]。
在自噬核心蛋白敲除的小鼠中，ATG5 和 ATG7 的缺失会由于线粒体受损和氧化应激导致自噬缺陷肝细胞产生肝癌 [ 62 ]。其他研究表明，自噬调节因子（如ATG3、ATG5、ATG9）的缺乏与肿瘤发生有关 [ 63、64、65、66 ]。已观察到缺乏 ATG4 的小鼠在暴露于化学致癌物时更易发生纤维肉瘤 [ 67]。此外，自噬通过调节活性氧（ROS）来防止肿瘤的产生。对线粒体的损​​伤会导致过量的 ROS 产生，从而促进致癌 [ 68, 69 , 70 ]。这些结果表明，自噬是抑制肿瘤生成的关键机制，自噬受损可能导致肿瘤发生。
5. 自噬作为肿瘤促进的调节剂

几项研究表明，自噬可促进晚期癌症的肿瘤存活和生长 [ 71 , 72 ]。肿瘤暴露于极度压力的条件下，包括缺氧和营养缺乏。自噬帮助细胞克服这些压力。自噬在实体瘤的中心部分被激活，其中细胞在缺氧条件下存在。通过删除 Beclin 1 来抑制自噬会增强细胞死亡 [ 73 , 74 ]。此外，自噬通过回收细胞内成分来提供代谢底物，满足增殖肿瘤的高代谢和能量需求 [ 75 , 76]。在动物研究中，在自噬缺陷细胞中观察到代谢应激，导致细胞存活受损[ 77]。因此，自噬通过增强应激耐受性和提供营养以满足肿瘤的代谢需求来促进肿瘤细胞的存活，而自噬的抑制或自噬基因的敲低可导致肿瘤细胞死亡[ 5, 78 ]。
自噬在 RAS 突变的癌细胞中也增加，这些细胞维持高基础水平的自噬。RAS 是参与增殖、存活和代谢的重要信号通路的小 GTP 酶 [ 79 , 80 , 81 ]。RAS 激活突变会增加自噬，从而增强肿瘤生长、存活和肿瘤发生，并与一些致命癌症的发展有关，包括肺癌、结肠癌和胰腺癌[ 82、83、84、85 ]。一些研究表明，在激活 RAS 的突变细胞中观察到高水平的自噬，细胞存活依赖于营养饥饿期间的自噬 [ 86 , 87]。此外，抑制自噬相关蛋白会增强受损线粒体的积累并降低细胞生长 [ 88 , 89 , 90 ]。这些结果表明，自噬在依赖 RAS 激活的几种肿瘤的细胞存活中起重要作用。
6. 自噬与癌症微环境的相互作用

许多研究表明，癌症微环境受到癌细胞自噬的影响。癌症微环境由多种因素组成，包括缺氧、炎症和细胞因子 [ 91 ]。自噬在癌症微环境的压力条件下提供对细胞能量的需求并防止细胞毒性 [ 92 , 93 ]。
以前的研究表明，许多癌症表现出缺氧状况作为癌症微环境因素之一 [ 92 ]。癌症中的缺氧条件可能会影响自噬途径，使癌细胞通过应激反应信号通路（例如缺氧诱导因子-1α（HIF-1α））在低氧条件下适应和生存。在缺氧条件下，HIF-1α 在癌症进展中诱导自噬激活 [ 94 ] 并调节其许多靶基因 [ 95 ]。HIF-1α 也通过葡萄糖代谢的变化受到自噬过程的间接调节。这些过程通过 HIF-1α 促进葡萄糖代谢，一系列过程增强自噬 [ 95 , 96]。HIF-1α 非依赖性自噬与葡萄糖和氨基酸剥夺有关，并通过 AMPK 的诱导和 mTOR 的抑制而被激活 [ 94]。
炎症调节剂在癌症微环境中被高度诱导，表明炎症有助于肿瘤发生 [ 97 ]。一些研究表明，炎症会在癌细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞中引发高水平的活性氧 (ROS)，这些细胞会分泌趋化因子和细胞因子，包括白细胞介素 6、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素 10，并转化生长因子-β 进入癌症微环境 [ 91]。这些细胞因子在诱导慢性炎症中起关键作用，具有抗癌作用，并通过炎症促进癌症进展 [ 98]。炎症也由癌症微环境和癌症邻近细胞中的自噬诱导，导致癌症进展。此外，其他研究表明，炎症是参与肿瘤发生并减少自噬激活的因素之一 [ 99 ]。此外，自噬通过抑制 NLRP3 形成和自噬相关蛋白来抑制炎症，并且发现 ATG16L 可以调节肠道稳态和炎症 [ 65]。
7. 自噬作为癌症转移的调节剂

癌细胞具有参与转移的能力，即通过血管和淋巴系统侵入和定植新的组织和器官。在转移过程中，原发部位的癌细胞迁移到继发部位的运动性增加。在原发性癌细胞中，自噬由缺氧和营养缺乏诱导，并防止细胞坏死和炎症 [ 100 , 101 , 102]。自噬已显示出促进转移和抗转移的作用 [ 100]。自噬通过在癌症转移早期限制癌症坏死和炎症反应而发挥抗转移作用。在早期转移中，自噬还可以减少癌细胞从起源部位的侵袭和迁移。然而，在转移的晚期阶段，自噬通过促进癌细胞存活和在继发部位定植而发挥促转移作用。
自噬具有抗转移作用。自噬相关基因（如 Beclin 1 和 LC3）的敲低可抑制增殖、迁移和侵袭，从而导致乳腺癌细胞凋亡 [ 103 ]。ATG5 表达的降低是自噬的关键调节因子，降低了 158 名原发性黑色素瘤患者的存活率，而 ATG5 表达的降低促进了癌细胞增殖，并与早期癌症的进展有关 [ 104 ]。一项研究表明，阻断 mTOR 信号传导可诱导自噬性细胞死亡并抑制胃癌细胞的转移 [ 105 ]。
自噬也是促进转移的。为了发生转移，癌细胞必须能够在没有 ECM 的情况下存活和增殖，循环系统和向次要部位的传播也是必不可少的 [ 106 ]。癌细胞死亡是由 ECM 附着丧失后的细胞凋亡诱导的，称为失巢凋亡。大量证据表明，自噬使 ECM 分离的癌细胞能够避免失巢凋亡并存活 [ 107 ]。一项研]。另一项研究表明，自噬诱导 ECM 脱离和 β1 整合素的抑制 [ 109 ]。
上皮间质转化 (EMT) 是将上皮表型转变为间充质表型的主要生物学过程 [ 110 ]。这些过程诱导癌症转移，导致缺乏细胞间粘附、细胞极性以增加细胞运动性、极性和侵袭性 [ 111 , 112 ]。此外，EMT 在胚胎发育中很重要，并影响伤口愈合和癌症进展。一些研究表明，自噬与癌症中的 EMT 相关。EMT 激活的癌细胞具有高水平的自噬，可以在癌症转移过程中的多种压力条件下存活 [ 113, 114 , 115]。一项研究表明，通过营养剥夺和 mTOR 抑制来诱导自噬减少了胶质母细胞瘤细胞中的细胞迁移和侵袭 [ 116]。此外，Beclin 1、ATG5 和 ATG7 等自噬相关蛋白的敲除增加了 EMT 调节剂在胶质母细胞瘤细胞中的迁移和侵袭。另一项研究表明，cadherin-6 是一种在胚胎发育中诱导 EMT 的 2 型钙粘蛋白，在癌症中异常增强并与癌症进展有关 [ 117]。
8. 自噬作为肿瘤的耐药因子

多项研究表明，癌细胞对多种抗癌药物的耐药性可通过自噬上调而增加 [ 118 , 119 ]。自噬是接受抗癌治疗的癌细胞的一种保护机制。使用抗癌药物进行癌症化疗会破坏分裂细胞并中断癌细胞分裂。化学疗法是癌症治疗的常见治疗策略，但由于化学抗性的发展，化学疗法的成功率往往受到限制。特别是，诱导保护性自噬是癌症治疗的主要挑战。5-氟尿嘧啶 (5FU) 是一种用于实体癌的抗癌药物，如乳腺癌、胰腺癌和结直肠癌 [ 120]。5FU 抑制胸苷酸合成酶，然后导致抑制 DNA 合成 [ 121 ]。然而，5FU治疗的效果受到限制，因为诱导了保护性自噬，导致各种癌细胞产生化学抗性。保护性自噬的机制是由 beclin-1 表达诱导，随后 LC3I 转化为 LC3II。然后，JNK 介导的保护性自噬和 BCL2 的增加会增加自噬通量并诱导化学抗性 [ 121 , 122 , 123 ]。
此外，顺铂是许多实体癌的主要治疗药物，其抗癌作用是由 DNA 损伤和线粒体凋亡的产生引起的 [ 124 ]。然而，顺铂治疗的疗效受到化学抗性发展的限制 [ 125 ]。作为顺铂介导的耐药机制，自噬通过调节 ERK 通路和 Beclin 1 的过表达导致卵巢癌耐药[ 126 , 127 ]。另一项研究表明，顺铂治疗通过上调 Beclin 1、LC3 蛋白的转化和增加食管癌中 ATG7 的表达来促进保护性自噬 [ 128 , 129]。此外，顺铂治疗结合自噬抑制显着增加了食管癌的细胞毒性[ 130 ]。许多癌症中的保护性自噬诱导了对各种化疗药物的化学抗性。因此，化学治疗剂在许多癌症中的功效受到意外保护性自噬的诱导的限制，并且可以通过研究自噬途径和适当调节自噬水平来克服化学抗性。
自噬有助于免疫在抗癌治疗中的应用。抗癌治疗中的免疫效应通过几个步骤发生。癌症新抗原被释放到周围环境中并呈递给 T 细胞，然后癌细胞通过 T 细胞介导的细胞毒性被杀死 [ 131 ]。其他免疫相关细胞也被诱导并通过产生干扰素-γ和穿孔素消除呈递新抗原的癌细胞。自噬与许多细胞类型的生存和死亡机制有关。抑制自噬相关蛋白，包括 Beclin 1 和 ATG7，通过破坏 ER 稳态、导致线粒体功能障碍和增加 ROS 来损害 T 细胞的存活 [ 132 , 133]。自噬与 T 细胞存活有关。然而，缺氧介导的自噬通过激活 STAT3 导致对 T 细胞细胞毒性的抵抗。一项研究表明，通过沉默 Beclin 1 和 ATG5 来抑制自噬可降低缺氧诱导的 STAT3 活化并恢复癌细胞对 T 细胞细胞毒性的敏感性 [ 134 ]。因此，STAT3的异常激活降低了免疫反应的敏感性。
9. 自噬在癌症干细胞中的作用

癌症干细胞 (CSC) 是癌细胞的一个小亚群，具有自我更新和分化的能力，并有助于肿瘤的发生、化疗耐药和转移 [ 135 , 136 ]。一些研究已经研究了这些细胞中干性维持的潜在机制，自噬可能在这一过程中发挥重要作用 [ 137 , 138 ]。先前的一项研究表明，自噬调节 CSC 的稳态 [ 139 ]。
在胶质瘤干细胞中，抑制自噬抑制分化，而增强自噬促进分化[ 140 ]。一项研究表明，LC3B-II 和 Beclin-1 的减少与星形细胞肿瘤的发展有关 [ 58]。然而，一项研究表明在胶质瘤干细胞中观察到自噬细胞死亡。西仑吉肽（一种整合素拮抗剂）抑制自噬可减弱细胞毒性 [ 141 ]。因此，尚不清楚自噬是否调节胶质瘤干细胞的干性。
在乳腺癌干细胞中，先前的一项研究表明，CSC 有助于癌症的复发和转移[ 142 ]。观察到自噬正向调节乳腺癌干细胞中的间充质样表型。沉默两种自噬相关蛋白 LC3B 和 ATG12，或使用自噬抑制剂治疗可直接减少癌症干细胞样表型 [ 143]。几项研究表明，自噬与针对乳腺 CSC 中各种细胞应激的保护作用有关 [ 144 , 145 ]。其他研究证实，自噬的抑制促进癌细胞对抗癌治疗的敏感性 [ 146, 147]。此外，在缺氧和代谢应激下，癌组织发生坏死，可诱发炎症，增强炎症细胞的募集，进而促进促转移[ 148 , 149]。自噬通过产生细胞能量和代谢前体来抑制癌症部位的坏死和炎症，然后抑制转移。EMT是癌症转移的另一个重要因素。EMT 的一些调节剂可以通过细胞间粘附的丧失和与自噬的关联来促进 EMT。一项研究表明，自噬缺陷通过稳定 TWIST1 来增强 EMT [ 150 ]。
在结直肠癌干细胞中，在各种压力条件下，维持 CSC 的多能性需要复杂的反应，例如能量代谢。自噬是对压力条件的反应之一，并在结直肠 CSC 中保持多能性。谢里夫等人。已经证明，自噬相关蛋白 ATG5 和 ATG7 的敲低会抑制自噬并减少干性标志物，例如 Oct4、SOX2 和 Nanog。因此，自噬减少导致结直肠 CSC 中的细胞增殖受到抑制和细胞衰老增强 [ 139 ]。另一项研究表明，通过过表达朊病毒蛋白诱导自噬可诱导对抗癌试剂的抗性并维持结直肠 CSCs 的干性 [ 151]。这些结果表明，自噬是 CSCs 多能性维持和耐药性的核心调节因子。图 3）。
图 3
癌症干细胞中自噬作用的示意图。
10. 在癌症治疗中靶向自噬

许多研究表明，自噬既可以作为肿瘤抑制因子，也可以作为促进因子 [ 152 ]。自噬的调节是增强癌症治疗的一种有前途的潜在策略。先前的一项研究已经确定了针对自噬过程所有步骤的药物，从自噬体的启动到降解步骤 [ 153 ]。此外，许多研究证实自噬在抗癌治疗中起着至关重要的作用，包括获得抗癌治疗的抗性 [ 154 , 155 , 156 , 157]。化疗增强的自噬减少了细胞死亡，增加了癌细胞的存活率，并且与癌症的耐药性有关。先前的一项研究发现，自噬促进癌细胞存活和对抗癌试剂的耐药性，并在肝细胞癌中保持干细胞样特性 [ 158]。另一项研究表明，抑制自噬导致促进细胞凋亡和抗癌治疗的治疗效果[ 159 ]。此外，使用自噬抑制剂氯喹可以增强结直肠癌细胞的凋亡和 photoosan-II 介导的光动力疗法 (PS-PDT) 的治疗效果 [ 160 ]。许多证据支持自噬调节作为一个有前途和潜在的治疗靶点。
一些自噬调节剂，例如雷帕霉素、雷帕霉素水溶性衍生物（西罗莫司和依维莫司）、氯喹（CQ：抗疟药）和羟氯喹（HCQ：CQ衍生物），用于癌症治疗。抑制 mTORC1 并诱导自噬的 Temsirolimus 和依维莫司已被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于癌症治疗。依维莫司用于治疗胰腺来源的进行性神经内分泌肿瘤 (PNET) 和乳腺癌联合 exemestance [ 161 ]。此外，在欧盟，西罗莫司用于治疗复发性或难治性套细胞淋巴瘤 [ 162, 163 , 164 ]，而雷帕霉素用于冠状动脉支架和罕见的肺部疾病 [ 165 ,166 ]。
CQ 和 HCQ 以前曾用于预防和治疗疟疾，它们都是溶酶体抑制剂，通过改变溶酶体 pH 值、抑制自噬降解和自噬体积累直接抑制自噬[ 167、168、169 ]。临床前研究表明，CQ 或 HCQ 可以通过抑制膀胱癌和胰腺癌中的自噬来抑制癌细胞生长 [ 170 , 171 ]。此外，一些研究表明，这些试剂通过抑制自噬介导的对癌症治疗的抵抗来增强化疗的治疗效果 [ 123, 172 , 173 ]。
此外，Lys05 是 HCQ 的水溶性类似物，并被开发为一种新的溶酶体剂 [ 5 ]。它以低剂量起作用并增加溶酶体的 pH 值，从而抑制自噬 [ 174 ]。在黑色素瘤和结肠癌异种移植模型中，Lys05 在体外和体内显示出比 HCQ 更高的抗癌作用 [ 175 ]。此外，Lys05 与 BRAF 抑制剂联合使用可有效抑制体内癌症 [ 176 ]。因此，开发自噬特异性抑制剂是一种新的抗癌治疗策略。
其他自噬相关药物已被开发用于抗癌治疗。Spautin-1 抑制自噬并导致蛋白酶体去除 III 类 PI3K 激酶复合物 [ 177 ]。Spautin-1 的促凋亡作用与 GSK3β 相关，并影响 PI3K/Akt 的关键下游效应子 [ 178 ]。因此，Spautin-1 是一种潜在的抗癌治疗药物。此外，SAR405 是 Vps18 和 Vps34 的激酶抑制剂，会损害溶酶体功能 [ 179]，并影响晚期内体和溶酶体之间的相互作用 [ 180 ]。SAR405 联合依维莫司增强对肾癌细胞系癌细胞增殖的抑制作用 [ 179]。这些结果表明SAR405作为Vps34抑制剂具有抗癌治疗作用。
11. 结论

自噬受到压力条件下复杂的细胞内过程的调节，包括营养剥夺、受损细胞器的存在和抗癌治疗。许多研究发现，在肿瘤起始和发展的背景下，自噬在细胞存活和细胞死亡中起着双重作用。对自噬缺陷小鼠模型的研究表明，自噬的基础水平可以在肿瘤发展开始时抑制肿瘤形成。然而，自噬促进了许多癌症的癌症进展。许多研究表明，自噬提供了足够的营养物质，使癌细胞能够生长。然而，一些研究表明，自噬也会抑制肿瘤的生长、起始和发展。除自噬相关功能外，一些自噬相关基因还发挥非自噬功能的作用。181 ]。FIP200 是一种自噬相关蛋白，与 ATG 13 相互作用并诱导自噬。尽管 FIP200 的突变会诱导自噬，但 FIP200 通过保护细胞凋亡在胚胎发生中发挥作用 [ 181 ]。另一项研究表明，自噬相关基因的缺失增加了 HER2 阳性乳腺癌的侵袭性发展 [ 182 ]。增加的自噬诱导 Beclin 1 和 HER2 的相互作用，导致肿瘤发生增加。在 BECN1 突变小鼠中，自噬的增加不会诱导 HER2 介导的肿瘤发生。因此，为了在癌症治疗中充分应用自噬的特性，有必要在各种生物学领域进一步研究其在疾病中的作用。
CSCs具有自我更新和形成癌症的能力，CSCs的存在有助于抗癌治疗、复发和转移。自噬减轻了几种压力状况并促进了对抗癌治疗的抵抗力。此外，自噬调节 CSC 中多能性的维持并导致抗癌治疗失败。因此，自噬是解决抗癌治疗耐药、复发和转移的潜在治疗靶点。然而，在通过调节自噬来治疗 CSC 之前，还需要进行额外的研究。单独使用自噬调节剂调节自噬并不能提高抗癌试剂的治疗效果；相反，它为癌细胞提供了营养。因此，
致谢

这项工作得到了韩国政府资助的国家研究基金会赠款 (NRF-2016R1D1A3B01007727 和 NRF-2017M3A9B4032528) 的支持。赠款的资助者在手稿设计、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。
资金

这项工作得到了韩国政府资助的国家研究基金会赠款的支持（赠款号：NRF-2016R1D1A3B01007727 和 NRF-2017M3A9B4032528）。
利益冲突

作者宣称没有利益冲突。
文章信息

诠释 J Mol Sci。2018年11月；19（11）：3466。
2018 年 11 月 5 日在线发布。doi:  10.3390/ijms19113466
PMCID：PMC6274804
PMID: 30400561
Chul Won Yun 1和  Sang Hun Lee 1, 2, *
1顺天乡大学首尔医院医学研究所, 韩国首尔 04401; moc.revan@311sbdyks
2顺天乡大学医学院生物化学系, 韩国天安 31538
*通讯：moc.etan@4111sskcky ; 电话：+82-02-709-2029
2018 年 10 月 15 日收到；2018 年 11 月 2 日接受。
版权所有© 2018 作者。
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