之前我整理过2011年发表在cell期刊上的Hallmarks of Cancer: The Next Generation这篇文章，上面总结了癌症的十大特征，随着癌症研究的快速进展，在2011-2021这十年期间又对癌症有了全新的认识，因此在2022年年初发表在cancer discovery期刊上的Hallmarks of Cancer: New Dimensions文章对癌症的特征又进行了扩展，新增了四个特征。至此癌症的特征已经达到到14个，下面对新增的四个特征进行汇总。
之前的十大特征可以翻看我的往期文章进行查询。 11 解锁表型可塑性（unlocking phenotypic plasticity）
在器官发生过程中，细胞的发育、确定和被组织成组织以承担平衡功能的过程伴随着终端分化，据此，祖细胞有时会在这些过程的顶点不可逆转地停止生长。因此，在大多数情况下，细胞分化的最终结果是抗增殖的，并构成了一个明显的障碍，阻碍了肿瘤所需的持续增殖。越来越多的证据表明，释放通常被限制的表型可塑性能力，以逃避或逃离终末分化的状态，是癌症发病机制的一个关键组成部分。这种可塑性可以在几种表现形式中发挥作用。因此，源于正常细胞的新生癌细胞沿着一条接近或假定完全分化状态的途径前进，可能通过去分化回祖细胞状态来逆转它们的进程。相反，从一个注定要遵循最终阶段分化途径的祖细胞中产生的肿瘤细胞可能会使这一过程短路，使不断扩大的癌细胞保持在部分分化的、类似祖细胞的状态。另外，转分化也可能发生，即最初进入一种分化途径的细胞转入一种完全不同的发育程序，从而获得其正常原生细胞所没有预设的组织特质。下面的例子支持了这样的论点：不同形式的细胞可塑性如果放在一起，就构成了一种功能上不同的标志能力。
3 多态性微生物群（polymorphic microbiomes）
生物医学的一个广阔的领域是通过对大量微生物（统称为微生物群）的多样性和可变性的研究而展开的，这些微生物与暴露在外部环境中的身体屏障组织（表皮和内部粘膜，特别是胃肠道，以及肺部、乳房和泌尿生殖系统）共生。越来越多的人认识到，由生活中的细菌和真菌创造的生态系统--微生物组对健康和疾病有深远的影响，利用下一代测序和生物信息技术判断微生物物种种群的能力助长了这种认识。对于癌症，越来越多的证据表明，人群中不同个体之间的微生物组的多态性可以对癌症表型产生深刻的影响。对人类的关联研究和对癌症小鼠模型的实验操作揭示了特定的微生物，主要是但不完全是细菌，它们对癌症的发展、恶性进展和对治疗的反应有保护或有害的作用。组织微生物组的整体复杂性和构成也是如此。事实上，虽然肠道微生物是这个新领域的先驱，但多个组织和器官都有相关的微生物组，它们在微生物物种和亚种的种群动态和多样性方面具有独特的特征。这种对健康和疾病中多态性变化的微生物组的重要性的日益重视提出了一个问题：微生物组是否是一个离散的有利特征，它广泛地影响着癌症标志能力的获得，无论是积极的还是消极的？我在下面思考这种可能性，说明一些与癌症特征有关的突出组织微生物组的证据，首先是最突出和明显有影响的微生物组，即肠道的微生物组。
①肠道微生物群的多种调节作用（diverse modulatory effects of the gut microbiome）
人们早就认识到，肠道微生物群对于大肠（结肠）降解和输入营养物质的功能至关重要，这是代谢平衡的一部分，而结肠中微生物群的扭曲和菌群失调会导致一系列的生理疾病。其中，人们一直怀疑结肠癌的易感性、发展和发病机制受到肠道微生物组的影响。近年来，有说服力的功能研究，包括将结肠肿瘤患者和小鼠的粪便移植到易患结肠癌的受体小鼠体内，已经确立了一个原则：肠道内既有保护癌症的微生物群，也有促肿瘤微生物群，涉及特定的细菌种类，可调节结肠肿瘤的发生和发病机制。
微生物群发挥这些调节作用的机制仍未阐明，但促进肿瘤的微生物群系和某些情况下特定的促进肿瘤的细菌物种的两种普遍作用已逐渐确立。第一个影响是结肠上皮的突变，导致细菌毒素和其他分子的产生，这些分子要么直接损害DNA，要么破坏维持基因组完整性的系统，或者以其他方式胁迫细胞，间接损害DNA复制和修复的保真度。一个恰当的例子是携带PKS位点的大肠杆菌，它明显地使人类基因组发生突变，并涉及传递标志使突变。
此外，据报道，细菌与结肠上皮细胞表面结合，产生刺激上皮细胞增殖的配体模拟物，在肿瘤细胞中促成增殖信号的标志性能力。特定细菌物种促进肿瘤发生的另一种机制涉及丁酸盐生产细菌，其丰度在结直肠癌患者中升高。代谢物丁酸盐的产生具有复杂的生理效应，包括诱导衰老的上皮细胞和成纤维细胞。在结肠癌发生的小鼠模型中，产丁酸盐的细菌比缺乏这种细菌的小鼠长出更多的肿瘤；使用一种能杀死衰老细胞的抗衰老药物证明了丁酸盐诱导的衰老和结肠肿瘤发生的增强之间的联系，这种药物会损害肿瘤的生长。此外，在肠道屏障被破坏（菌群失调）和细菌入侵的情况下，细菌产生的丁酸盐对结肠上皮的分化细胞与未分化（干）细胞有多种矛盾的影响，例如影响细胞能量和代谢、组蛋白修饰、细胞周期进展和（促进肿瘤的）先天免疫炎症，对适应性免疫反应有免疫抑制作用。
事实上，多态性微生物群的广泛影响涉及通过多种途径调节适应性和先天性免疫系统，包括由细菌产生免疫调节因子，激活上皮细胞或常驻免疫细胞上的损伤传感器，导致各种趋化因子和细胞因子的表达，可以改变结肠上皮及其下层基质和引流淋巴结的免疫细胞的丰度和特征。此外，某些细菌可以破坏保护性的生物膜和结肠上皮细胞内的粘液，并继续破坏上皮细胞的紧密连接，这些连接共同维持着物理屏障的完整性，通常将肠道微生物群分隔开来。侵入基质后，细菌可引发先天和适应性免疫反应，引起一系列细胞因子和趋化因子的分泌。一种表现是创造促进或对抗肿瘤的免疫微环境，从而保护或促进肿瘤的发生和恶性进展。同时，个别患者体内独特的微生物组对（i）诱发（先天性）肿瘤促进性炎症和（ii）逃避（适应性）免疫破坏这两个相互交织的参数的调节，不仅与预后有关，而且与对涉及免疫检查点抑制剂和其他治疗方式的免疫疗法的反应性或抗性有关。 最近的研究表明，将对治疗有反应的患者的粪便微生物群移植到先前接受免疫检查点阻断治疗时出现进展的黑色素瘤患者体内后，免疫治疗的疗效得到了恢复。
一个一直存在的谜团涉及肠道微生物组的特定和可变成分系统性地调节适应性免疫系统的活动的分子机制，或者加强由免疫检查点阻断诱发的抗肿瘤免疫反应，或者引起全身或局部（肿瘤内）免疫抑制。最近的一项研究揭示了一些问题：某些肠球菌（和其他细菌）菌株表达一种叫做SagA的蛋白多糖水解酶，它能从细菌壁上释放粘肽，然后在全身循环并激活NOD2模式受体，这又能增强T细胞反应和检查点免疫疗法的效果。其他由特定细菌亚种产生的免疫调节分子正在被确认和评估，包括细菌产生的肌苷，一种限制T细胞活性的代谢物。这些例子和其他例子开始描绘出多态微生物群间接和系统地调节肿瘤免疫生物学的分子机制，超越了细菌与免疫系统的直接物理相互作用所产生的免疫反应。
除了与结肠癌和黑色素瘤的因果关系外，肠道微生物组引起免疫调节性趋化因子和细胞因子的表达，并进入全身循环的能力显然也能影响癌症的发病机制和对身体其他器官的治疗反应。一个有启发性的例子涉及肝脏中胆管癌的发展：肠道菌群失调使细菌和细菌产物通过门静脉进入并运输到肝脏，在那里肝细胞上表达的TLR4被触发，诱导趋化因子CXCL1的表达，从而招募CXCR2表达的粒细胞骨髓细胞（gMDSC），这些细胞起到抑制自然杀伤细胞以逃避免疫破坏的作用，并可能传达其他标志功能。因此，肠道微生物组被明确地认为是一个特征，可以交替地促进或防止多种形式的癌症。
②肠道外:其他屏障组织中独特的微生物群（beyond the gut: implicating distinctive microbiomes in other barrier tissues）
几乎所有直接或间接暴露于外界环境的组织和器官都是组合微生物的储存地。肠道的微生物群在新陈代谢中的共生作用已得到公认，与此不同的是，这些不同部位的常驻微生物群的正常和致病作用仍在不断出现。在平衡、衰老和癌症中，相关微生物群的构成显然有器官/组织的差异，与结肠的微生物群有重叠和不同的物种和丰度。此外，关联研究提供了越来越多的证据，表明局部肿瘤拮抗/保护与肿瘤促进的组织微生物组，与肠道微生物组相似，可以调节其相关器官中出现的人类癌症的易感性和发病机制。
③瘤内微生物群的影响?（impact of intratumoral microbiota?）
最后，病理学家早就认识到在实体瘤中可以检测到细菌，这一观察现在已经被复杂的分析技术所证实。例如，在对包括七种人类癌症类型（骨、脑、乳腺、肺、黑色素瘤、卵巢和胰腺）的1,526个肿瘤的调查中，每种类型都有不同的微生物群，主要分布在癌细胞和免疫细胞内，在每种肿瘤类型中，可以检测到肿瘤微生物群的变化，并推断其与临床病理特征有关。在肺癌和胰腺癌的基因工程小鼠模型中也检测到类似的微生物群，在无菌小鼠中没有微生物群和/或用抗生素废除微生物群可以明显地损害肿瘤的发生，从功能上说，肿瘤微生物群是促进肿瘤的炎症和恶性进展的助推器。人类胰腺导管腺癌的关联研究和通过粪便移植到肿瘤小鼠体内的功能测试已经确定，肿瘤微生物组和相关的肠道微生物组的变化调节免疫表型和生存。未来的一个重要挑战是将这些影响扩展到其他肿瘤类型，并划定肿瘤微生物组的构成和变异对肠道（和局部原生组织）微生物组的潜在可分离的贡献，可能通过识别在一个位置或另一个位置具有功能影响的特定微生物物种。
发表于 2022-12-3 20:41:05
