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伤心的稻草人

大家好呀！我们都知道疫苗接种是预防控制传染病尤其是病毒性传染病的一个非常重要的手段，尤其是新冠病毒的全球大流行，更是见证了疫苗在控制传染病大流行中不可替代的作用。因而大多数人也意识到疫苗学相关知识的了解和普及越来越重要。所以今天给大家分享一篇有关疫苗学的重磅综述。
2021年5月，英国牛津大学的Andrew J. Pollard和Else M. Bijker 在Nature Reviews Immunology（IF=108.555）期刊发表了题为“A guide to vaccinology: from basic principles to new developments（疫苗学指南：从基本原则到新发展） ”的综述论文。该文作者系统地介绍了疫苗、免疫和相关问题，并讨论了关于疫苗接种相关科学知识宣传的重要性。


摘要
免疫接种是公共卫生政策的基石，用于保护儿童健康时具有很高的成本效益。尽管有人认为，迄今为止，免疫学对疫苗的开发并没有多大贡献，由于我们今天使用的大多数疫苗都是根据经验开发和测试的，显然，那些难以靶向的病原体新疫苗的研发面临着重大挑战，为此，我们迫切需要更好地理解保护性免疫。此外，人们对疫苗在控制疾病暴发和保护老年人口方面的巨大潜力和挑战的认知，以及一系列新技术的可用性，使当今成为免疫学家参与设计下一代强效免疫原的完美时机。本综述提供了疫苗、免疫和相关问题的介绍性概述，从而旨在向广大科学听众介绍基本的免疫学概念。
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引言
疫苗使公共卫生发生了很大的改变，特别是自1960年代国家级免疫规划首次得到适当建立和协调以来。在疫苗方案覆盖率高的国家，许多曾经造成大多数儿童死亡的疾病已基本消失(图1)。世界卫生组织(WHO)估计，目前的免疫规划每年可挽救200-300万人的生命，有助于将全球5岁以下儿童的死亡率从1990年的每1,000例活产婴儿中93例死亡，降低到2018年的每1,000例活产婴儿中39例死亡，前者与后者的差异显著。


图1：疫苗接种对英国某些疾病的影响
疫苗利用了高度进化的人类免疫系统对病原体抗原的反应和记忆。然而，在人类历史的大部分时间里，疫苗都是在没有免疫学家参与的情况下通过实证研究开发出来的。当下迫切需要的是进一步提升对疫苗接种免疫学基础的了解，以开发针对那些难以靶向的病原体(如引起结核病的结核分枝杆菌（TB)以及抗原变异的病原体(如人类免疫缺陷病毒（HIV))的疫苗，控制威胁全球卫生安全的疫情(如新冠肺炎（COVID-19）或埃博拉)，并研究如何在衰老的免疫系统中恢复免疫反应，以保护日益增多的老年人免受传染病的侵害。
本文是一篇主要针对广大科学界受众的综述，提供了一份指南去了解疫苗和免疫计划对传染病的历史（Box 1）、发展、免疫学基础和显着影响，从而深入了解当今免疫学家所面临的关键问题。本文还提出了一些看法，探讨继续保护世界人口免受常见病原体和新出现的传染病威胁有哪些当前的和未来的挑战。对所有从事疫苗免疫生物学的人来说，向持怀疑态度的公众有效地宣传关于疫苗接种的科学知识是一项挑战，但调整对话并确保公共健康是迫在眉睫的事情。要做到这一点，就必须公开我们知道的和不知道的事情以及现有的知识缺口。
疫苗里有什么?
疫苗是一种生物产品，可以安全地诱导免疫反应，防止机体在随后暴露于病原体时发生感染和/或疾病。为了达到这一目的，疫苗必须包含抗原，这些抗原要么来自病原体，要么被合成为可以代表病原体的组成部分。大多数疫苗的基本成分是一种或多种蛋白质抗原，可诱导机体免疫反应以产生保护作用。不过多糖抗原也可以诱导保护性免疫反应，并且是自20世纪80年代末以来为预防多种细菌感染(如肺炎链球菌引起的肺炎和脑膜炎)而开发的疫苗的基础。疫苗所赋予的保护作用是在临床试验中衡量的，这些试验将疫苗抗原的免疫反应与临床终点(如预防感染、降低疾病严重程度或降低住院率)联系起来。找到与保护相关的免疫反应可以加速新疫苗的开发和获得(Box 2)。
疫苗一般分为活疫苗和非活疫苗(有时也称为“灭活疫苗”)，以区分那些含有相关病原体的减毒复制毒株的疫苗，和那些只含有病原体成分或已死亡的整个生物体的疫苗(图2)。除了“传统的”活疫苗和非活疫苗，在过去几十年里还开发了其他几种形式的疫苗，包括病毒载体、基于核酸的RNA和DNA疫苗、病毒样颗粒(将在后文详细讨论)。
活疫苗和非活疫苗之间的区别很重要。前者可能会以不受控制的方式在免疫缺陷个体中复制(例如一些原发性免疫缺陷的儿童，或HIV感染者，或接受免疫抑制药物的人)，导致对他们的使用具有一些限制。相比之下，非活疫苗对免疫缺陷的人没有风险(尽管它们可能对B细胞或联合免疫缺陷的人没有保护作用，后面会详细解释)。
研制活疫苗是为了让疫苗在具有免疫能力的宿主体内充分复制，以产生强烈的免疫反应，但不至于引起严重的疾病表现(例如麻疹、流行性腮腺炎、风疹和轮状病毒疫苗、口服脊髓灰质炎疫苗、针对TB的牛结核分枝杆菌卡介苗(BCG)疫苗和流感减毒活疫苗)。在疫苗病原体足够复制以诱导强烈免疫反应，和病原体足够衰减以避免引起有症状的疾病之间，存在一种权衡。因此，一些安全的减毒活疫苗需要多次注射，并引起相对短暂的免疫(例如，伤寒减毒活疫苗，Ty21a)，以及其他减毒活疫苗可能引起一些轻微的疾病(例如，接种麻疹疫苗后，约5%的儿童会出现皮疹，高达15%的儿童会出现发烧)。
非活性疫苗的抗原成分可以是整个灭活的生物体(例如，全细胞百日咳疫苗和灭活脊髓灰质炎疫苗)，从生物体中纯化的蛋白质(例如，无细胞百日咳疫苗)，重组蛋白质(例如，乙型肝炎病毒疫苗（HBV）)或多糖(例如，对抗肺炎链球菌的肺炎球菌疫苗)(图2)。类毒素疫苗(例如，对于破伤风和白喉)是从病原体中提纯蛋白毒素并用甲醛灭活制得。


图2：不同类型的疫苗
非活疫苗通常与佐剂结合使用，以提高它们诱导免疫反应的能力(免疫原性)。只有少数几种佐剂常规用于获得许可的疫苗中。然而，佐剂的组合正在稳步扩大，脂质体佐剂和水包油型乳剂在过去的几十年里陆续获得许可。铝盐(明矾)作为辅助剂被广泛使用了80多年，但其作用机制仍不完全清楚，但越来越多的证据表明，通过添加能向先天免疫系统提供危险信号的新型佐剂，机体的免疫应答和免疫保护可以得到增强。这些新型佐剂的例子之一是水包油型乳剂MF59，它被用于一些流感疫苗；还有AS01，用于一种带状疱疹疫苗和已获许可的疟疾疫苗；另外还有AS04，用于人类乳头瘤病毒(HPV)疫苗。
疫苗还含有其他成分，这些成分可作为防腐剂、乳化剂(如聚山梨醇酯80)或稳定剂(如明胶或山梨醇)。在疫苗生产中使用的各种产品理论上也可以转化为最终产品，并作为疫苗的潜在微量成分，包括抗生素、鸡蛋或酵母蛋白、乳胶、甲醛和/或戊二醛和酸度调节剂(如钾盐或钠盐)。除了对这些成分过敏的情况外，没有证据表明哪种疫苗中的这些微量成分会对人类健康有危险。
疫苗诱导抗体
适应性免疫反应由产生抗体的B细胞(体液免疫)和T细胞(细胞免疫)介导。所有常规使用的疫苗都被认为主要通过诱导抗体提供保护（图 3），除了卡介苗，它可诱导 T 细胞反应以预防严重疾病和可能抑制感染的先天免疫反应（具体见下文）。有相当多的支持性证据表明，各种类型的功能性抗体在疫苗诱导的保护中很重要，这一证据来自三个主要来源:免疫缺陷状态、被动保护研究和免疫学数据。
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免疫缺陷状态
具有某些已知抗体或相关免疫成分缺陷的个体特别容易感染某些病原体，通过这些个体，我们可以深入了解抗体的特点，从而保护机体免受特定病原体的侵害。例如，补体系统缺陷的个体特别容易感染由脑膜炎奈瑟菌感染引起的脑膜炎球菌病，因为这种感染的控制依赖于补体，通过IgG抗体的介导，补体可以直接到达细菌表面并对其进行杀灭。
肺炎球菌病在脾功能减退的个体中特别常见(可能是先天性的，由创伤引起或与镰状细胞病等疾病有关)；经抗体和补体调理的肺炎链球菌通常由脾脏中的吞噬细胞从血液中清除，而在脾功能减退的个体中已不存在这种吞噬细胞。抗体缺乏的个体容易受到水痘-带状疱疹病毒(导致水痘)和其他病毒的感染，但是，一旦感染，他们可以像具有免疫活性的人一样控制疾病，只要他们有正常的T细胞反应。
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被动保护
已经明确确定，肌内或静脉内输注外源性抗体可以针对某些感染提供保护。最明显的例子是母体抗体在胎盘中的被动转移，它为新生儿至少在出生后的几个月内提供了对多种病原体的保护。通过给母体接种百日咳、破伤风和流感疫苗，可以利用这种重要的保护性适应来降低新生儿出生后不久发生疾病的风险，并能清楚地表明抗体在预防这些疾病方面的作用。
目前还没有证据表明为孕妇接种B组链球菌疫苗和呼吸道合胞病毒(RSV)能有效预防新生儿或婴儿的感染，但它有可能减轻小月龄婴儿的疾病负担。其他例子包括使用从免疫供体中纯化的特异性中和抗体来防止各种病毒的传播，包括水痘带状疱疹病毒、乙型肝炎病毒和麻疹病毒。具有遗传性抗体缺陷的个体无法抵御严重的病毒和细菌感染，但定期使用免疫能力强的供体提供的血清抗体可以为抗体缺陷个体提供几乎完全正常的免疫保护。
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免疫学数据
不断丰富免疫学知识有助于深入了解疫苗介导的保护机制。例如，由脑膜炎双球菌（脑膜炎奈瑟菌）和肺炎球菌（肺炎链球菌）等侵袭性细菌的表面多糖制成的多糖疫苗，为预防这些疾病提供了相当大的保护。现在研究人员已经清楚这些疫苗不能诱导T细胞应答，因为多糖是T细胞非依赖抗原，因此它们必须通过抗体依赖机制来发挥它们的保护作用。
蛋白质-多糖结合疫苗包含来自细菌表面的相同多糖，但在这种情况下，它们通过化学方式结合到蛋白质载体上(主要是破伤风类毒素，或白喉类毒素，或由其衍生的突变蛋白，称为CRM197)。疫苗诱导的T细胞会识别蛋白质载体(一种T细胞依赖的抗原)，这些T细胞促进B细胞识别多糖，但不能诱导出识别多糖的T细胞，因此，只有抗体参与这些疫苗诱导的良好保护效果。此外，人体挑战研究（Human challenge study）为研究人员在可控制的情况下有效评估疫苗的保护相关性(框2)提供了机会，这些研究已被用于证明抗体在预防疟疾和伤寒中的作用。
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疫苗需要T细胞的帮助
尽管大多数证据表明抗体是疫苗诱导消除性免疫的关键介质，但大多数疫苗也会诱导T细胞应答。除了在淋巴结中帮助B细胞发育和产生抗体外，T细胞的保护作用尚不明确。在对遗传性免疫缺陷患者或获得性免疫缺陷患者的研究中可以清楚地看到，抗体缺乏会增加获得性感染的易感性，而T细胞缺乏会导致感染后无法控制病原体。例如，T细胞缺乏可导致不受控制和致命的水痘带状疱疹病毒感染，而抗体缺乏的个体容易感染，但恢复的方式与具有免疫力的人相同。妊娠末期发生T细胞反应的相对抑制增加了流感和水痘带状疱疹病毒感染的严重程度。
尽管关于T细胞参与疫苗诱导保护的证据有限，但这可能部分是由于很难获得T细胞来进行研究，因为血液是容易获得的，但许多T细胞驻留在淋巴结等组织中。此外，我们还没有完全了解应该检测哪些类型的T细胞。传统上，T细胞被分为细胞毒性T细胞(杀伤T细胞)和辅助T细胞。辅助T细胞的亚型(TH细胞)可以通过它们产生细胞因子的特征来区分。辅助性T细胞1(TH1)和TH2细胞分别对建立细胞免疫和体液免疫至关重要，尽管TH1细胞也与IgG抗体亚类IgG1和IgG3的产生有关。
其他TH细胞亚型包括TH17细胞(对粘膜表面的免疫很重要，比如肠道和肺部)和T滤泡辅助细胞(位于次级淋巴器官，是产生高亲和力抗体的重要部位)(图3)。研究表明，通过将暴露于肺炎链球菌的供体小鼠的T细胞转移到另外的小鼠体内，可以实现该小鼠对肺炎链球菌携带的消除性免疫，这表明进一步研究T细胞介导的免疫是有必要的，这可以更好地了解T细胞反应的本质，从而利用它来提高对机体的保护性免疫。
尽管现有证据还比较简单，但它们表明抗体在预防感染方面起着重要作用(这些证据来自对TH细胞的研究)，而细胞毒性T细胞对机体控制和清除已有感染是必要的。


图3：对疫苗产生的免疫反应
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疫苗诱导的保护作用的特点
在过去的两个世纪里，已经开发出通过上述介绍的B细胞依赖性和T细胞依赖性机制为免疫个体提供直接保护的疫苗。随着我们对疫苗免疫学认识的发展，很明显可以发现这种保护作用在很大程度上主要表现在抗体的产生上。疫苗诱导的保护的另一个重要特征是免疫记忆的诱导。疫苗的开发通常是为了预防感染的临床表现。
然而，一些疫苗除了预防疾病外，还可以保护无症状的感染或定殖，从而减少获得病原体的及进一步传播，以建立群体免疫。事实上，群体免疫的诱导也许是免疫规划最重要的特征，每一剂疫苗所保护的个体要比接种者多得多。一些疫苗也可能通过刺激先天免疫系统激活状态的长期变化，来改变对未来不同病原体感染的反应性，即所谓的非特异性效应。
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免疫记忆
那些接种过特定病原体疫苗的人接触到病原体时，其免疫系统能够更迅速、更有力地产生保护性免疫反应。已有研究表明，当潜伏期长到足以产生新的免疫反应时，免疫记忆就足以抵御病原体(图4a)。例如，在乙肝病毒的感染中，它的感染潜伏期为6周至6个月，接种疫苗者通常在接种后受到保护，即使在接种后一段时间里被病毒感染且疫苗诱导的抗体水平已经下降这种保护依旧存在。
与之相反的是，人们认为免疫记忆可能不足以保护人体免受快速侵入性细菌感染，这些细菌感染可在机体感染病原体后的数小时或数天内导致严重的疾病(图4b)。例如，有证据表明，在乙型流感嗜血杆菌(Hib)和C群脑膜炎球菌感染的病例中，抗体水平下降后，那些具有疫苗诱导免疫记忆的个体仍可能发病，尽管其免疫记忆反应增强，但不够迅速。抗体水平的下降取决于疫苗接种者的年龄(因为缺乏B细胞存活所需的骨髓龛，婴儿的抗体下降速度非常快)、抗原的性质和给予加强剂量的数量。例如，HPV疫苗中使用的病毒样颗粒，其诱导的抗体反应可持续数十年，而百日咳疫苗诱导的抗体反应相对较短；与麻疹减毒活疫苗相比，灭活的麻疹疫苗诱导的抗体反应持续时间更短。
因此，对于那些在感染病原体后不久就表现出来的感染，记忆反应可能不足以控制这些感染，通过接种疫苗来实现对个体保护的持续免疫力可能很难实现。解决这一问题的一个办法是在儿童时期提供加强剂量的疫苗(例如，白喉、破伤风、百日咳和小儿麻痹症疫苗)，以使抗体水平维持在保护作用的阈值以上。
众所周知，在儿童期接种5剂或6剂破伤风或白喉疫苗可提供对机体的终生保护，因此在大多数可以通过儿童多次接种以实现高覆盖率的国家，机体在整个成年期都不需要常规接种这些疫苗的加强剂量。鉴于某些感染的主要负担在幼儿身上，因此，不需要对2岁以上的儿童继续加强免疫（例如，包括Hib和B群脑膜炎球菌在内的侵袭性细菌感染）。百日咳疫苗是个例外，疫苗规划的重点是预防婴儿期发病；这是通过直接对婴儿接种疫苗以及对其他年龄组（包括某些疫苗规划项目中的青少年和孕妇）进行疫苗接种来实现的，这样可以减少对婴儿的传播并通过跨胎盘抗体转移方式为婴儿提供保护。
值得注意的是，在高收入环境中，许多国家(从1990年代开始)已转而使用无细胞型百日咳疫苗，这种疫苗比大多数低收入国家仍在使用的旧型全细胞型百日咳疫苗反应性更小(因此被认为比旧型全细胞型百日咳疫苗更好)。现在看来，无细胞百日咳疫苗对临床预防百日咳感染的保护时间较短，对细菌传播的效果可能不如全细胞百日咳疫苗。自采用无细胞百日咳疫苗以来，研究人员发现许多高收入国家的百日咳病例增加，然而在使用全细胞百日咳疫苗的低收入国家中并没有观察到这一现象。
相比之下，尽管显然其他疫苗的保护是不完全的，一些减毒活疫苗（如黄热病疫苗），在单次注射后似乎具有终生保护作用(图4c)。就水痘带状疱疹和麻疹-腮腺炎疫苗而言中，在疾病暴发期间，曾接种过疫苗的人群中出现了一些突破性病例，但尚不清楚这是否是免疫能力下降的人群(因此需要追加疫苗注射)，或者还是最初接种的疫苗没有引起成功的免疫反应的群体。那些接种过两剂麻疹-腮腺炎-风疹疫苗或水痘-带状疱疹疫苗的人不太可能出现突破性病例，而且已有的突破性病例通常症状是轻微的，这表明这些疫苗的接种对病原体具有一些持久的免疫力。


图4：免疫记忆是疫苗诱导保护的一个重要特征
“原始抗原过失”的概念说明了免疫记忆的复杂性以及了解其潜在免疫机制以改进疫苗接种策略的重要性。这一现象描述了免疫系统产生的免疫反应是如何对曾经接触过一种密切相关的病原体菌株失效的，这已经在包括登革热还有流感在内的几种感染中得到了证实。这可能会对疫苗的开发产生重要影响，如果疫苗中只含有单一的病原体株或病原体抗原，而疫苗接种者在随后接触同一病原体的不同菌株，可能会产生免疫反应受损，这可能会增加他们感染的风险或发生更严重的疾病。解决这一问题的策略包括使用佐剂来刺激先天免疫反应，这可以诱导足够多的交叉反应B细胞和T细胞来识别同一病原体的不同菌株，或者在疫苗中包含尽可能多的菌株，后者显然受到了未来会出现新菌株可能性的限制。
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群体免疫
尽管通过接种疫苗产生对个体的直接保护一直是大多数疫苗开发的重点，且对新疫苗获得许可至关重要，但很明显，疫苗诱导保护的一个关键组成部分是群体免疫，或更准确地说是“群体保护”(图5)。疫苗不能直接保护人群中的每个人，由于各种原因，有些人没有接种疫苗，有些人即使接种疫苗也没有产生免疫反应。然而，幸运的是，如果人群中有足够多的人接种了疫苗，并且如果接种疫苗不仅能防止疾病的发展，而且还能防止感染本身(下文将更详细地讨论)，那么病原体的传播就能被阻断，疾病的发病率也能比预期的进一步下降，这是间接保护了易受感染的个人的结果。


图5：群体免疫是疫苗诱导保护的一个重要特征
对于高传染性病原体，如引起麻疹或百日咳的病原体，大约95%的人口必须接种疫苗，以防止疾病暴发，但对于传染性较低的病原体，较低的疫苗覆盖率可能足以对疾病产生重大影响(例如，对于脊髓灰质炎、风疹、腮腺炎或白喉，疫苗覆盖率可≤86%)。就流感而言，不同季节的群体免疫阈值差异很大，每年疫苗的效力也有差异。适度的疫苗覆盖率（30-40%）可能就会对季节性流感流行产生影响，但≥80%的覆盖率可能是最佳的。有趣的是，非常高的疫苗接种率可能有一个不利的方面，那就是在这种情况下，没有病原体的传播会阻止疫苗接种者数量的自然增长，如果不使用增强剂量的疫苗，这可能会导致机体免疫力下降。
除破伤风疫苗外，常规免疫计划中的所有其他疫苗都能引起一定程度的群体免疫(图5)。这大大增强了对人群的保护，超出了仅对个人接种疫苗所能达到的效果。破伤风是一种由毒素介导的疾病，通过来自环境中产毒素的破伤风梭状芽胞杆菌感染皮肤破口而获得——因此，在社区接种破伤风类毒素疫苗，并不能预防未接种疫苗的个人在接触破伤风类毒素时被感染。
C群脑膜炎球菌疫苗是一个成功的群体免疫例子，在1999年的一场大规模接种运动中，对儿童和年轻人(19岁以下)接种几乎完全消除了英国成人和儿童的发病。目前，英国控制A、C、W和Y群脑膜炎球菌的策略是对青少年接种疫苗，因为青少年是传播的主要人群，而疫苗介导的对该年龄组的保护通过群体免疫实现了社区保护。人乳头瘤病毒疫苗最初是为了控制人乳头瘤病毒引起的宫颈癌而引入的，疫苗接种计划专门针对女孩，但后来发现，通过群体免疫，它也能保护异性恋中男孩免受人乳头瘤病毒的感染，从而显著降低了人群中人乳头瘤病毒的总负担。
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预防感染与疾病
疫苗是否能够预防感染，或者更确切地说，是否能预防感染病原体后的疾病发展，往往很难确定，但对这一区别的进一步理解可能对疫苗设计产生重要影响。卡介苗接种就是一个很好的例子，因为有证据表明它可以预防疾病和感染。卡介苗的接种可预防儿童结核性脑膜炎和粟粒性肺结核病等严重疾病表现，动物研究表明，接种卡介苗可通过T细胞免疫的介导减少结核分枝杆菌在血液中的传播，从而清楚地表明接种疫苗对感染后疾病的发展具有保护作用。
然而，也有很好的证据表明卡介苗接种可降低感染风险。在英国一所学校的结核病暴发中，先前接种卡介苗的儿童中有29%对感染产生记忆T细胞反应，显示干扰素-γ释放试验阳性，相比之下，未接种的儿童中有47%有记忆T细胞反应。在研究印度尼西亚结核病患者的家庭成员时也发现了类似的效果，如果他们之前接种过卡介苗，那么他们对结核分枝杆菌产生干扰素-γ释放试验产生阳性反应的机会减少了45%。以前接种过卡介苗的个体中T细胞应答的缺乏表明卡介苗诱导了先天免疫应答，导致了细菌的‘早期清除’，并阻止了能诱导适应性免疫应答的感染。更好地理解这种保护性先天免疫反应的诱导，以便这种诱导可能被机体感染其他病原体后再现，这对于未来的疫苗开发具有巨大的价值。
在当前新型冠状病毒（SARS-CoV-2）疫情下，一种可以预防严重疾病和疾病导致的住院治疗的疫苗可能会对公共卫生产生重大的影响。然而，一种可以阻止机体获取病毒从而预防无症状感染和轻度感染的疫苗，会通过减少社区传播和可能建立起群体免疫而产生更大的影响。
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非特异性效应
有一些证据表明，接种某些疫苗会扰乱免疫系统，使免疫反应发生普遍变化，从而增加对不相关病原体的保护。这种现象在人类卡介苗和麻疹疫苗中被最深入研究过。几项研究表明，当幼儿接种这两种疫苗时，全因死亡率显著降低，远远超过了分别由结核病或麻疹造成的死亡率下降的预期影响。这些非特异性效应在高死亡率环境中可能特别重要，但并不是所有的研究都证明了这种现象。
虽然科学家们提出了几种免疫机制，其中最合理的是疫苗接种导致了先天免疫细胞发生表观遗传变化，但目前尚无明确的人类研究将免疫接种后的免疫变化与重要的临床终点联系起来，目前尚不清楚如何调整当前的免疫计划，以通过非特异性作用提高对人群的免疫保护。最近的研究表明，麻疹给免疫系统投下了一个长期的‘阴影’，随着现有免疫记忆的损耗，患有这种疾病的儿童在未来几年内因其他原因死亡的风险增加。
在这种情况下，接种麻疹疫苗降低了麻疹患者的死亡率以及在‘阴影’期间可能发生的不相关疾病的死亡率，由此产生了看似非特异性的好处，但实际上与预防麻疹疾病及其后果直接相关。这说明了疫苗研究方案的局限性：由于这些方案通常旨在发现病原体特异性效应，因此无法评估重要非特异性效应的可能性。
影响疫苗保护的因素
疫苗接种所提供的保护水平受到许多遗传和环境因素的影响，包括年龄、母体抗体水平、先前接触的抗原、疫苗接种时间表和疫苗剂量。虽然这些因素中的大多数都不能被轻易改变，但疫苗接种的年龄和接种时间是免疫规划中的重要和关键因素。疫苗剂量是在早期临床研究阶段根据最佳的安全性和免疫原性确定的。然而，对于某些人群，如老年人，更高的疫苗剂量可能是有益的，正如流感疫苗所显示的那样。此外，对于流感、狂犬病和乙肝疫苗，皮内接种引起免疫原性的剂量已被证明远低于（部分）肌肉内疫苗接种剂量
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接种疫苗的年龄
传染病造成的负担和死亡率最高的是5岁以下的婴儿，年龄最小的婴儿受影响最大。因此，免疫规划主要侧重于从疫苗诱导的保护中获益最大的这一年龄组。虽然从流行病学的角度来看，这是有道理的，但从免疫学的角度来看，这有点麻烦，因为在生命的第一年诱导强烈的免疫反应有可能会带来一定的问题。事实上，对年龄较大的儿童和成人接种疫苗会引起更强的免疫反应，但如果那些原本可以受益于疫苗接种的人在接种前已经死于这种疾病，那么接种疫苗就没有什么价值了。
目前还不完全清楚为什么婴儿早期对疫苗的免疫反应不如大一点的儿童那么强烈。有越来越多的证据表明，其中一个因素是来自母体抗体的干扰。母体抗体在子宫内通过胎盘获得，可能会降低抗原的有效性，减少病毒复制(在麻疹等活病毒疫苗的情况下)或调节B细胞的反应。然而，也有证据表明，在婴儿时期，抗体反应具有生理上的年龄依赖性增加。此外，支持B细胞的骨髓生态龛在婴儿时期是有限的，这可能解释了为什么机体在出生后的第一年免疫反应非常短暂。例如，在婴儿期接种2剂C群脑膜炎球菌疫苗后7个月，给予加强剂量时，只有41%的婴儿仍具有保护性抗体水平。
动物数据表明，对于T细胞非依赖性抗原（换句话说，来自Hib、伤寒菌、脑膜炎球菌和肺炎球菌的普通多糖），抗体反应依赖于脾边缘区的发育情况，这是边缘区B细胞成熟所必需的，而在人类婴儿中要出生后18个月左右才会发生。这些纯多糖疫苗不能诱导记忆B细胞(图6)，并且即使在成人中，来自边缘B细胞的浆细胞产生的抗体也只能提供2-3年的保护。
然而，将纯多糖疫苗转化为T细胞依赖的蛋白质-多糖结合疫苗(人类婴儿从2个月大时就对这种疫苗具有免疫原性并能诱导免疫记忆)，在过去30年里改变了人类如何预防具有荚膜的细菌(肺炎双球菌、Hib和脑膜炎球菌)引起的疾病。上面提到的侵入性细菌病原体是儿童时期最重要的侵入性细菌病原体，造成了大部分的儿童脑膜炎和细菌性肺炎，二十世纪八十年代结合疫苗技术的发展改变了全球儿童的健康状况。


图6：对多糖和蛋白多糖结合疫苗的免疫反应
老年人的免疫反应也很差，大多数用于老年人的疫苗提供的保护，不是保护效力有限就是保护时间有限，特别是在75岁以上的老年人。免疫功能随着年龄的增长而下降(称为免疫衰老)已被充分证明，尽管这一年龄组的感染负担和人口规模不断增加，但是迄今尚未得到免疫学家和疫苗学家的足够重视。有趣的是，一些人提出了一种假说，即巨细胞病毒(CMV) 的慢性感染可能通过对免疫系统的不利影响而在免疫衰老中发挥作用，包括CMV特异性T细胞群的克隆扩张，即所谓的“记忆膨胀”，以及初始T细胞多样性的减少。
在高收入国家，许多老年人接种了流感、肺炎球菌和水痘带状疱疹疫苗，虽然过去的几十年的数据似乎没有显示这些疫苗对老年人(75岁以上)有实质性好处。然而，在最近开发和部署新一代、大剂量或加佐剂流感疫苗以及一种加佐剂的糖蛋白水痘带状疱疹疫苗之后，最新数据表明，某些佐剂(如AS01和MF59)向免疫系统提供额外信号可以克服免疫衰老。现在有必要了解这是如何做的以及为什么能做到，并利用这一知识，在生命的极点扩大疫苗诱导保护的选择。
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疫苗接种时间表
对于出生后第一年使用的大多数疫苗，在婴儿12个月大时就已经接种了3-4剂。按照惯例，在人类疫苗学中，“初免”剂量是指在6个月以下接种的疫苗，而“加强”剂量是在9-12个月时接种的疫苗。例如，世界卫生组织对于包含白喉-破伤风-百日咳疫苗的标准接种时间表(1974年作为扩大免疫规划的一部分引入的)包括了6、10及14周龄时的3次初免剂量而不包括加强剂量。这样的计划是为了在母源抗体水平下降之前为机体提供早期保护(母体抗体的半衰期约为30-40天，因此，超过8-12周的婴儿几乎得不到母亲的保护)，而且众所周知，接种疫苗的时间越接近，疫苗的依从性更好。
然而，世界各地的婴儿免疫接种计划差异很大（很少有高收入或中等收入国家采用扩大免疫规划时间表），而且很大程度上在引进时基本上没有考虑如何最好地优化免疫反应。事实上，在8-12周龄后开始疫苗接种计划(此时来自母体抗体的干扰较少)，并且接种间隔时间较长(间隔8周而不是4周)更具有免疫原性。自1974年以来，由于技术的显著发展，大量的新疫苗被引进，但是这些通常被直接纳入现有的时间表里，而没有考虑到这些新疫苗的最佳接种时间。补充表1列出了全球白喉-破伤风-百日咳疫苗的主要接种时间，补充表2列出了1963年以来英国免疫计划的变化。
还应注意，调查显示许多国家很少按时接种疫苗，因此，公布的时间表可能与当地实际的疫苗接种情况不同。在偏远地区（例如，卫生专业人员只偶尔访问）和卫生系统有限或混乱的地区尤其如此，使儿童更容易受到感染。
疫苗的安全性和副作用
尽管公众认为疫苗与特定的安全问题有关，但现有数据表明，疫苗作为保护人类健康的干预措施是非常安全的。临床试验中详细记录了常见的副作用，尤其是那些与疫苗的早期先天免疫反应有关的副作用。虽然在临床试验中可能不太容易发现那些罕见的副作用，但疫苗的研发过程受到严格控制，许多国家都建立了健全的上市后监测系统，以便在出现这些情况时及时发现问题。
这可能会使疫苗的开发过程相当困难，但这种严格是合适的，因为与大多数药物不同，疫苗是用于健康人群的疾病预防，而不是用于治疗疾病。也许是因为疫苗效果很好，而且它们所预防的疾病不再常见，人们在疫苗和人群中自然发生的各种不相关健康状况之间建立了一些虚假的联系。研究人员需要仔细研究疾病的流行病学，才能从真实的疫苗相关不良事件中区分出疫苗危害的不正确说法
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常见的副作用
一种新疫苗获得许可通常需要涉及3000到数万人的安全研究。因此，常见的副作用是众所周知的，并在许可时由监管机构公布。许多疫苗的常见副作用包括注射部位疼痛、红肿和一些全身症状，如发烧、不适和头痛。所有这些副作用，都发生在疫苗接种后的前1-2天，反映了疫苗成功诱导免疫保护的炎症和免疫反应。麻疹-腮腺炎-风疹疫苗接种后约6天内，约10%的12个月大婴儿会出现轻度病毒血症，可导致发烧和皮疹，偶尔出现发热性惊厥(3000分之一)。虽然这些副作用是自限性的，而且相对较轻——与疫苗所保护的疾病的高发病率和死亡率相比微不足道——但它们可能会让父母非常担忧，而向家庭提供免疫咨询的临床医生往往低估了它们的重要性。
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免疫缺陷和疫苗接种
目前使用的大多数疫苗是灭活、纯化或死亡的生物体或病原体的蛋白质和/或多糖成分；由于它们不能在疫苗受体中复制，因此它们不能引起任何显著的副作用，也因此它们的使用禁忌症很少。即使在免疫缺陷的个体中，使用这些疫苗也没有风险，尽管取决于免疫系统缺陷的性质，它们可能无法诱导免疫。对于T细胞免疫缺陷患者，在使用减毒复制活疫苗(如黄热病、水痘带状疱疹、卡介苗和麻疹疫苗)时需要更加谨慎，因为理论上存在病原体复制失控的风险，在这种情况下一般避免使用活疫苗。
特别值得注意的风险是来自黄热病疫苗，该疫苗禁止接种给T细胞免疫缺陷者，并且偶尔会在患有胸腺疾病或胸腺切除术后、幼儿和60岁以上的成年人中引起严重的嗜内脏或嗜神经疾病。在抗体缺乏的个体中，使用常规活疫苗可能有一些好处，因为这种疫苗有可能会诱导T细胞记忆，虽然这样也不太可能预防未来的感染，但如果发生感染，就可以改善对疾病的控制。
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抗原超载之谜
父母担心的一个重要问题是疫苗可能会摧毁孩子的免疫系统。在美国的一项电话调查中，23%的父母赞同“孩子接受的免疫接种超过了对他们有益的程度”这一说法，25%的父母表示，他们担心过多的免疫接种会削弱孩子的免疫系统。然而，有足够的证据证明这些观点是错误的。虽然免疫方案中的疫苗数量有所增加，但由于停止使用天花疫苗，用非细胞疫苗代替全细胞百日咳疫苗，抗原的总数实际上已从3,200多个减少到大约320个。疫苗只包含儿童在整个正常生活中接触到的一小部分抗原，包括出生后胃肠道细菌迅速定植，多种病毒感染和环境抗原。
此外，多项研究表明，接种疫苗的儿童在接下来的一段时间内发生不相关感染的风险类似，甚至有所降低。对于那些因未被纳入疫苗接种计划导致感染而被送往急诊室的儿童，他们之前接种疫苗时接触抗原的情况没有差异。
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显著罕见的副作用
疫苗严重的副作用是非常罕见的，过敏反应是肠外注射疫苗最常见的罕见副作用，注射的剂量不到一百万分之一就会发生。已知过敏 (如鸡蛋或乳胶) 的个体应避免接种可能含有这些产品痕迹的疫苗，这些产品可能是生产过程中遗留的特定过敏原，尽管大多数过敏反应的发生无法提前预测，但如果疫苗通过训练有素的卫生保健人员接种，则这种过敏反应很容易被处理。
在疫苗临床开发过程中，疫苗非常罕见的副作用通常不会被观察到，记录在案的也很少，只有通过对接种人群进行仔细监测才能发现它们。例如，麻疹疫苗接种后发生特发性血小板减少性紫癜的风险非常低(24,000名疫苗接种者中有1例)。有特殊遗传易感性（HLA DQB1*0602）的2009年大流行H1N1流感疫苗接种者中，每55,000至16,000人中有1人患嗜睡症，尽管关于引发这种疾病的原因是疫苗、佐剂或某种组合的争论仍在继续，甚至或许与病毒也有关系。
尽管从上世纪90年代末开始，关于麻疹-腮腺炎-风疹疫苗和自闭症之间联系的误导性报道广泛存在，但没有证据表明任何疫苗或其成分会导致自闭症。事实上，现强有力的证据表明，接种疫苗的人群患自闭症的风险不会增加。硫柳汞(也称为硫柳汞)是一种含乙基汞的防腐剂，自20世纪30年代以来就被广泛用于疫苗，尽管存在关于它的一些错误传言，但没有任何证据证明有不良事件与之相关，且也没有任何科学证据表明硫柳汞与自闭症之间有任何联系。制造商们主动将硫柳汞从大多数疫苗的制造中去除，只是作为一种预防措施，而不是因为任何科学证据发现其缺乏其安全性，目前该成分主要用于全细胞百日咳疫苗的生产。
由于现有疫苗所针对疾病造成的住院治疗、死亡或长期发病的风险非常高，疫苗常见的局部和全身副作用(如手臂疼痛和发烧)以及更严重的罕见副作用的风险便不足道了。在获得许可后对疫苗安全性进行持续评估对于发现罕见和长期的副作用非常重要，需要建立有效的报告系统来促进这一工作的开展。在疫情（如COVID-19）背景下，这一点尤其重要，因为这种时候很可能会进行几种疫苗的快速临床开发，而且很可能在短时间内有大量人接种疫苗。
疫苗接种成功面临的挑战
疫苗只有在使用时才有效。免疫计划面临的最大挑战可能是确保免疫计划面临的强大阻力（从基础设施薄弱和缺乏资金到疫苗犹豫和商业优先事项）不会妨碍对社会中最弱势群体进行成功保护。值得注意的是，这些都不是传统上科学方面的挑战，尽管哪些抗原具有保护作用、需要哪些免疫反应来发挥保护作用、如何增强正确的免疫反应等方面的知识有限也是重要的考虑因素（尤其是在老年人群中）。
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获得疫苗
通过接种疫苗保护人类免受严重传染病感染的最大挑战仍然是获得疫苗的机会，及其相关的巨大不平等。目前，由于缺乏提供疫苗的卫生基础设施，缺乏方便的疫苗供应给家庭，缺乏购买现有疫苗(在国家、地方或个人层面)的财政资源，以及有需要的群体被边缘化，在不同区域获得疫苗的机会受到不同程度的限制。这也许是公共卫生中最紧迫的问题，因为全球疫苗覆盖率已经停滞；例如，自2010年以来，含白喉-破伤风-百日咳疫苗的覆盖率仅从84%提高到86%。
然而，这一数字掩盖了巨大的地区差异，一些地区的疫苗接种率接近100%，而另一些地区的儿童几乎没有接种。对于世界上最贫穷的国家，全球疫苗免疫联盟（GAVI）提供资金协助引进新疫苗，并大大加快扩大以前只有高收入国家才能获得的新疫苗供应。然而，这仍然给那些不符合获得全球疫苗免疫联盟资助标准但仍负担不起新疫苗的国家带来重大的财政挑战。疫苗方面的不平等现象依然存在，2019年约有1400万儿童没有接受任何疫苗接种，另有570万儿童仅接受了部分疫苗接种。
其他的一些重要问题也可能影响疫苗的供应和获得。例如，大多数疫苗必须在2-8°C冷藏，这就需要具备冷藏的基础设施和能力，以及给诊所提供疫苗的冷链，而这些在许多低收入国家是受限的。给药的途径也可以限制疫苗的获得；口服疫苗(如轮状病毒、脊髓灰质炎或霍乱疫苗)和经鼻接种疫苗(如流感减毒活疫苗)可以由技术水平较低的工人大规模快速生产，而大多数疫苗是注射的，需要更多的培训来管理，而且花费的时间更长。然而，这些障碍是可以克服的：在巴基斯坦信德省，为控制广泛耐药伤寒的爆发，在2019年底的短短几周内，就给儿童注射了1000万剂伤寒结合疫苗。
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反疫苗运动
尽管疫苗的获得是影响全球疫苗覆盖率的主要问题，但目前相当大的焦点是反疫苗接种运动带来的挑战，其主要原因是高收入地区的疫苗接种率下降趋势令人担忧，导致威胁生命的传染病暴发，如麻疹。在2018年，全球有14万人死于麻疹，2019年的病例数是自2006年以来最高的一年。关于社交媒体和在线搜索引擎在传播有关疫苗的错误信息，以及在反疫苗运动兴起中起到的危险作用，已经有很多文章提到了，但科学家们也要因未能有效地向外行传达疫苗接种的好处而承担一定责任。如果要改变这一现状，科学家们不需要反对或参与反疫苗接种运动，而是需要利用他们的专业知识和理解来确保关于科学知识的有效沟通。而这些科学知识是我们通过接种疫苗利用免疫系统的力量来保护儿童健康的基础。
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商业可行性
第三个重要问题是某些疾病由于没有开发疫苗的商业动机的疫苗而缺乏疫苗。通常，这些疾病的地理传播范围有限(如裂谷热、埃博拉、马尔堡病或鼠疫)，或零星爆发，只影响贫穷或流离失所的地区(如埃博拉和霍乱)。包括世卫组织在内的各机构已公布了疫情病原体清单，最近，包括来自美国和欧洲政府在内的一些资助举措增加了对这类疫苗开发的投资。流行病防范创新联盟(CEPI)将在资助和推动针对这些病原体的疫苗开发方面发挥重要作用。
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免疫学的挑战
其他病原体的疫苗可能有商业市场，但新疫苗的开发仍面临免疫学方面的挑战。例如，高度可变的病原体，包括艾滋病毒和丙型肝炎病毒等一些全球分布广泛的病毒，构成了特殊的挑战。这些病原体的遗传多样性既存在于宿主之间，也存在于宿主内部，这使得研究人员很难识别一种抗原并研发成疫苗，从而使宿主获得免疫以抵抗感染。就艾滋病毒而言，虽然机体可以产生中和病毒的抗体，但病毒基因组的快速变异意味着病毒可以在同一宿主内逃避这些反应。
有些人确实会自然产生广泛的中和性抗体，这些抗体针对病毒更保守的区域，导致病毒被控制，但目前还不清楚如何用疫苗强有力地诱导这些抗体产生。事实上，一些HIV疫苗已经在临床试验中进行了测试，它们能够诱导抗体反应(例如，RV144疫苗显示出31%的保护率)和/或T细胞反应，但在后续研究中，这些疫苗没有显示出与之前一致的保护证据，而且有几项研究发现，接种疫苗的人感染风险增加。
对于其他病原体，如淋病奈瑟菌(引起淋病)和梅毒密螺旋体(引起梅毒)，是尚未确定保护性免疫的抗原靶点反应，部分原因是研究投入的精力有限和对粘膜表面免疫机制的了解不足，或迄今为止只产生了有限的保护。例如，获得许可的疟疾疫苗 RTSS 仅提供 30-40% 的保护，研究人员需要进一步努力研发合适的疫苗产品。正在研制的新疟疾疫苗以寄生虫表面更保守的抗原或以寄生虫生命周期的不同阶段为目标。在疫苗中联合使用这些方法(可能针对生命周期的多个阶段)以及抗载体策略，例如使用转基因蚊子或沃尔巴克氏菌感染蚊子并降低它们携带蚊子寄生虫的能力以及避免蚊虫叮咬，有可能显著减少疟疾寄生虫的传播。
近几十年来，季节性流感疫苗被用于保护高收入国家的弱势个体，包括老年人、儿童和那些患有共病会增加严重流感风险的人。这些疫苗是由在鸡蛋中生长的病毒制成的；最终疫苗产品中可以包含纯化抗原、分裂病毒粒子或全病毒粒子。这种疫苗的生产大约需要6个月的时间，而且在不同季节之间的效力差异很大，造成这种情况的部分原因是很难预测下一个流感季节将流行的病毒株，因此疫苗株可能与引起流感的病毒株不匹配。
还有一个问题也逐渐被认识到，即疫苗病毒株适应用于生产病毒的鸡蛋，导致关键的突变，这意味着它不能很好地匹配和预防流行的病毒株。通过开发哺乳动物或昆虫细胞培养系统来培养流感病毒，以避免鸡蛋适应，以及使用MF59佐剂联合疫苗和大剂量流感疫苗来改善免疫应答，可能提高疫苗诱导的保护作用。由于每年购买季节性流感疫苗的费用问题和抗原变异问题，很多人关注如何寻找一种通用的流感疫苗，其中尤其关注那些能针对病毒保守表位诱导TH细胞或抗体的疫苗，但目前还没有处于后期开发阶段的产品。
尽管卡介苗是全球使用最广泛的疫苗，2018年全球89%的人口接种了这种疫苗，但结核病仍是全球一个巨大的负担，显然需要更有效的结核病疫苗。然而，尽管结核病疫苗已有100多年的研究历史，但预防性结核病疫苗的最佳特性、应包括哪些抗原以及保护性免疫的性质仍然未知。在南非的一项大型结核病预防试验中，对一种表达结核病蛋白85A的病毒载体进行了测试，但是这种疫苗没有显示出保护作用，作者认为这是由于接种疫苗的儿童免疫原性较差所致。
然而，2019年发表的一项研究表明，一种新型结核病疫苗，M72/AS01E(一种含有结核分枝杆菌抗原MTB32A和MTB39A的AS01佐剂疫苗)，可以限制潜伏感染个体向活动性结核病的进展，3年以上的有效性为50%，这为未来通过新的疫苗方法控制结核病带来了一线希望。关于效果持续时间的问题仍然存在，但现在可以对已证实的疗效进行彻底的研究，以确定对结核病的保护性免疫的性质
未来疫苗的发展
为了在全球范围内降低发病率和死亡率，需要研制出针对一些重要疾病的新疫苗，这些疫苗可能在高收入和低收入国家都有市场，其中包括B群链球菌(引起新生儿脑膜炎的主要原因)，呼吸道合胞病毒（RSV）和巨细胞病毒的疫苗（CMV）。B群链球菌疫苗目前正在对母体疫苗接种试验中，目的是诱导母体抗体穿过胎盘，被动地保护新生儿免收感染。RSV引起婴儿下呼吸道感染，即细支气管炎，它是发达国家婴儿住院的最常见原因，也是全球12个月以下婴儿死亡的主要原因之一。
目前多达60种新的RSV候选疫苗正在开发中，要么是母体使用疫苗，要么是婴儿用疫苗，要么是使用半衰期延长的RSV特异性单克隆抗体进行免疫。获得许可的RSV疫苗将对婴儿健康和儿科住院产生巨大影响。巨细胞病毒是一种普遍存在的疱疹病毒，是婴儿疾病的重要负担；15-20%的先天性感染儿童会发展成长期的后遗症，其中最重要的是感觉神经性听力损失，因此巨细胞病毒引起的先天性疾病比任何其他单一的病原体更多。一种能有效预防先天性感染的疫苗将为个人和公众健康带来重大益处。过去对 CMV 保护性免疫的性质缺乏了解阻碍了疫苗的开发，但现在该管道更有希望，但现在它更具希望了。
新疫苗开发的另一个主要方向是防治医院获得性感染，特别是与伤口感染和静脉导管有关的耐抗生素革兰氏阳性菌(如金黄色葡萄球菌)和各种革兰氏阴性菌(如克雷伯氏菌和铜绿假单胞菌)。这一领域的进展缓慢，一个重要的思路是在入院前或手术前就针对风险患者群体使用该产品。
也许疫苗开发增长最大的领域是老年人群体，目前很少有产品专门针对这一人群。随着老年人人口数量的大幅增加(到2050年，60岁以上人口的比例预计将从12%增加到22%)，在这一人群中感染的预防应成为公共卫生的优先事项。努力更好地了解免疫衰老并了解如何改善老年人的疫苗应答，是当今免疫学家的一个主要挑战。
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新技术
今后几年需要克服的重要挑战是遗传多样性(例如，艾滋病毒、丙型肝炎病毒和流感等病毒)，需要有更广泛的免疫反应，包括T细胞反应，以保护人们免受结核病和疟疾等疾病的侵害，以及需要对新出现的病原体和疫情迅速作出反应。传统上，疫苗开发需要10年以上的时间，但2019冠状病毒大流行表明，迫切需要灵活并促进快速开发、生产和升级的疫苗技术。
克服这些障碍的新技术将包括改善抗原传递、简化和加快疫苗生产，应用结构生物学和免疫学知识来帮助增强抗原设计，以及发现更好的佐剂来提高疫苗的免疫原性。幸运的是，免疫学、系统生物学、基因组学和生物信息学方面的最新进展为提高我们对疫苗诱导免疫反应的理解，以及通过日益合理的设计来转变疫苗的开发，提供了很大的机会。
新的平台包括病毒载体疫苗和核酸疫苗。抗原呈递细胞（如树突细胞）、基于T细胞疫苗和细菌载体也在研究中，但用于预防传染性病原体的研究仍处于早期阶段。传统的全生物疫苗平台需要病原体的培养，而下一代病毒载体或基于核酸的疫苗只需要病原体的基因序列就可以构建，从而大大提高了研发和生产过程的速度。
病毒载体疫苗是基于重组病毒(复制或不可复制)，其中基因组被改变以表达目标病原体抗原。病原体抗原呈递与来自模拟自然感染的病毒载体的刺激相结合，致使不需要佐剂就能诱导强烈的体液和细胞免疫反应。病毒载体疫苗的一个潜在缺点是，当使用通常导致人类感染的人类腺病毒等载体时，机体内具有预先存在的免疫。这可以通过使用类人猿腺病毒等载体来克服，人类对这种病毒几乎没有预先存在的免疫力。机体针对载体的免疫反应是否会限制其用于不同抗原的重复接种，这还需要进行研究。
以核酸为基础的疫苗由编码目标抗原的DNA或RNA组成，一旦编码抗原被疫苗受体的细胞摄取核酸后表达出来，就有可能诱导体液和细胞免疫反应。这些疫苗的一个巨大优势是，它们具有高度的多样性，在出现新病原体的情况下，可以快速、容易地适应和被生产。事实上，在SARS-CoV-2基因序列确定后仅2个月，以SARS-CoV-2 mRNA为基础的疫苗mRNA-1273就进入了临床测试，而BNT162b2，基于脂质纳米颗粒的核苷修饰RNA疫苗是首个获得许可的SARS-CoV-2疫苗。这些疫苗的缺点之一是它们需要直接注入细胞，这需要特定的注射设备、电穿孔或载体分子，这导致疫苗的转染率低和免疫原性有限。此外，RNA疫苗的应用因其缺乏稳定性和对冷链的要求而受到限制，但不断努力改进疫苗的制备有望克服这些限制。
新的RSV疫苗DS-Cav1就是一个很好的例子，它说明了来自免疫学方面的洞察力是如何彻底改变疫苗发展的。RSV表面融合(F)蛋白既可以存在于促进病毒进入的融合前(pre-F)构象中，也可以存在于融合后(post-F)构象中。虽然以前的疫苗主要包含post-F形式，但对蛋白质原子水平结构的洞察允许pre-F蛋白的稳定表达，导致强烈增强的免疫反应，并为基于结构的疫苗设计提供了概念证明。
除上述提到的新型疫苗平台外，目前研究人员正在努力开发抗原传递的改进方法，如脂质体(球形脂质双层膜)、聚合颗粒、无机颗粒、外膜囊泡和免疫刺激复合物。这些方法，以及自体组装蛋白质纳米颗粒等其他方法，有可能以最佳的方式增强和改变在传统疫苗中已被证明不成功的病原体的免疫反应。此外，创新的给药方法（如微针贴片）正在开发中，微针贴片具有一系列的潜在优势，包括改进的热稳定性、以最小的痛苦易于给药，以及更安全的管理和处置。在一项I期试验中，微针贴片递呈的灭活流感疫苗显示出良好的耐受性和免疫原性。这使自我给药成为可能。但如果接种后有严重副作用（如过敏反应）的风险，得到专业的医疗护理是很重要的。
结论及未来方向
免疫接种保护人们免受疾病的侵害，这些疾病在以前每年会夺去数百万人的生命，其中大多数是儿童。根据《联合国儿童权利公约》，每个儿童都有权获得尽可能好的健康。因此每个儿童有权接种疫苗。
尽管疫苗接种在保护儿童健康方面取得了显著的成功，但仍有一些重要的问题有待解决。由于对免疫保护机制的了解不完全，而且缺乏克服抗原变异的解决办法，这些阻碍了针对艾滋病毒/艾滋病和结核病等主要疾病的有效疫苗的设计。经过巨大努力，一种部分有效的疟疾疫苗获得了许可，但是还需要更有效的疫苗来战胜这种疾病。此外，越来越清楚的是，宿主反应的变化是一个需要考虑的重要因素。新技术和分析方法将有助于描述所涉及的复杂的免疫机制，这方面的知识将对未来设计有效的疫苗很重要
除了来自科学方面的挑战之外，社会政治障碍也阻碍了为所有人提供安全有效的疫苗接种。疫苗的可获得性是疫苗接种最大的障碍之一，改善基础设施、继续教育和加强群体参与对改善这一点至关重要，消除冷链需求的新型配送疫苗平台可能也会产生重大影响。越来越多的人对疫苗接种持怀疑态度，这需要科学界作出回应，以透明地告知现有知识缺口以及克服这些差距的策略。科学家之间以及科学机构、政府和工业界之间的建设性合作是疫苗研发工作向前发展的必要条件。COVID-19大流行确实表明，在紧急情况下，具有不同动机的多个机构可以团结起来，确保以前所未有的速度开发疫苗，但这也显现出了国家和商业利益上的一些挑战。作为免疫学家，我们有责任创造一个免疫接种正常、科学可及且稳健、接种疫苗是权利和期望的环境。