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布格替尼联合西妥昔单抗克服EGFR/T790M/C797S顺式耐药 ...

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发表于 2022-9-21 16:47:56 | 显示全部楼层 |阅读模式
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前言
靶向治疗的耐药处理是临床急需解决的难题,第三代EGFR-TKI奥希替尼的出现成功克服了使用一/二代EGFR-TKI之后出现的T790M耐药突变,但目前奥希替尼耐药之后尚无第四代靶向药物可用,奥希替尼耐药后该如何诊治成为关注的焦点。

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后线使用奥希替尼耐药后,目前发现 EGFR出现C797S再次突变较为常见。根据C797S与T790M是否位于相同等位基因可分为C797S/T790M顺式(cis)和反式(trans)突变,且顺式突变占多数。因此,对于后线使用奥希替尼耐药后,EGFR/T790M/C797S顺式突变是最为常见的耐药原因之一。

目前,暂无专门的靶向药可以有效克服EGFR/T790M/C797S顺式突变,化疗成为主要的后线治疗方式,但疗效较差,急需寻找更有效的治疗方式。两项临床前研究显示,布加替尼(Brigatinib)可以有效克服EGFR/T790M/C797S的三重耐药突变
[1-2]
,一例case report也观察到一名EGFR/T790M/C797S顺式耐药突变的62岁女性从布加替尼联合西妥昔单抗的治疗中获益,疗效显著,患者的无进展生存(PFS)达到了9个月,且毒性较小
[3]
。中国人民解放军陆军特色医学中心何勇教授团队联合湖南省肿瘤医院杨农教授团队共同发表针对奥希替尼耐药后最常见的C797S顺式突变的回顾性临床研究结果,为奥希替尼部分耐药提供了临床处理方案的依据。


研究人群

这是一项回顾性的队列研究,本研究于2016年1月~2019年9月,纳入15例在二线及以后使用奥希替尼≥2个月且出现EGFR(19del或L858R)/T790M/C797S顺式突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者,其中5例患者接受靶向联合治疗:每21天为一周期,第1天和第8天静脉给药西妥昔单抗500mg/m
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,同时口服布格替尼每日一次。前7天布格替尼的剂量为90mg,如患者耐受,则从第8天增加剂量至180mg。10例患者接受化疗:每28天为一周期,静脉给药顺铂75mg/m
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联合培美曲塞500 mg/m
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或者紫杉醇175mg/m
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,其中6例患者同时接受贝伐珠单抗15mg/kg治疗。




研究结果

所有患者在奥希替尼耐药后均进行NGS检测,大部分患者(13/15,87%)为EGFR 19del/T790M/cis-C797S,仅2例患者为EGFR L858R/T790M/cis-C797S,40%(6/15)的患者同时伴TP53突变。
在接受布格替尼联合西妥昔治疗的5例患者中(均为EGFR 19del/T790M/cis-C797S),3例获得部分缓解(PR),2例为疾病稳定(SD),客观缓解率(ORR)为60%,疾病控制率(DCR)达100%。至数据截止时,3例患者仍在接受治疗中,2例患者疾病进展(PD),PFS分别为15个月和13个月。接受布格替尼联合西妥昔治疗队列的患者中位PFS为14个月。在接受化疗的10例患者中,1例获得PR,5例SD,4例PD,ORR仅为10%,DCR为60%,接受化疗队列的患者中位PFS为3个月。同时接受贝伐珠单抗的患者相较不接受的患者PFS差异不大(3.5个月 vs 3个月,P=0.56)。
在所有患者中都未观察到Ⅲ或Ⅳ级不良事件(AE),4例布格替尼+西妥昔组的患者和6例化疗组的患者发生Ⅰ或Ⅱ级AE。1例患者因为Ⅰ级的疲劳和呕吐将布格替尼的剂量降低至120mg。在接受化疗的患者中,白细胞减少症(n=5)是最常见的AE。



15例患者的临床信息汇总表



每例患者肿瘤最大径变化比例瀑布图



15例患者的泳池分布图
研究结论

布格替尼联合西妥昔单抗治疗奥希替尼耐药后出现的EGFR/T790M/C797S顺式的三重耐药突变疗效可观且患者耐受良好,期待更大样本量的前瞻性临床研究。

专家点评
耐药是靶向药物临床应用的瓶颈,奥希替尼也不例外。C797S突变是奥希替尼二线治疗常见的耐药机制之一,其中以顺式突变为主。目前,顺式突变的患者仍以化疗为主,但患者受益非常有限。前期基础研究和个案报道提示布格替尼联合西妥昔单抗的方案可能使顺式突变患者获益。本研究是全球第一个关于布加替尼联合西妥昔单抗对比化疗,克服顺式突变所致奥希替尼耐药的真实世界研究。研究发现布格替尼联合西妥昔单抗方案不论PFS还是病灶缓解深度均优于化疗,且不良反应未显著高于化疗,该方案可能成为临床可以实施的、克服奥希替尼二线及后线治疗后耐药的有效办法,具有重要的临床借鉴意义。当然,本研究是回顾性研究,仅有15例患者,其中只有5例使用了布加替尼联合西妥昔单抗的治疗方案。我们期待前瞻性大样本的临床研究,探索该方案克服奥希替尼三重突变耐药的疗效。



      
何勇
教授、主任医师,博士研究生导师
何勇 陆军特色医学中心呼吸与危重症医学科主任、教授、主任医师、博士后、博士导师
中华医学会呼吸医师分会肺癌学组委员和青委会委员
重庆中西医结合学会呼吸专委会主任委员
重庆医学会呼吸专委员会副主任委员
重庆市学术技术带头人
《柳叶刀.呼吸病学》、《JCO》中文版等杂志编委
获得国家自然科学基金课题6项、863重大项目分题等课题,在Clinic Cancer Research、Cancer Letters等杂志发表多篇SCI论文


      
杨农
主任医师
湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院
肿瘤内科教研室主任
肺胃肠肿瘤内科主任
湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任
国家科技重大专项首席专家
国家药监总局新药审评专家
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会 副主任委员
CTONG主要研究者
中国临床肿瘤学会理事及免疫治疗专委会、药物研发专委会委员、神经系统肿瘤专委会常委
中国抗癌协会青委会常委、肿瘤人工智能专委会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会委员
中国老年医学会肿瘤学分会委员
湖南“225”工程医学学科带头人
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会 主任委员


      
王玉波
副主任
陆军特色医学中心呼吸与危重症医学科 副主任
重庆医学会呼吸病学专委会青委会副主任委员
重庆中西医结合学会呼吸专委会 委员兼秘书
重庆市科技青年联合会会员
重庆市中西医结合学会呼吸治疗专委会委员
重庆市医学会呼吸病学专委会治疗学组信息·委员
主持“国家自然基金”及“重庆市科委基础前沿课题”各1项。第一或共同第一作者发表SCI论文8篇,第一或通讯作者发表统计源、核心期刊论文10余篇。获国家发明专利1项,国家实用新型专利2项。获军队“优秀专业技术人才岗位三等津贴”、陆军军医大学“优秀人才库重点扶持对象”、“教学标兵”。


      
张永昌
肺胃肠肿瘤内科医学博士,硕士研究生导师
湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院肺胃肠肿瘤内科医学博士,硕士研究生导师
国家自然科学基金获得者
湖南省自然科学基金获得者
湖南省省委组织部“湖湘青年英才”获得者
入选湖南省“225”人才工程项目
长沙市第五届“十大杰出青年科技人才”
湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会青委会委员
湖南省医学会癌症康复与姑息专业委员会青委会委员
湖南省抗癌协会精准医学专业委员会委员
湖南省医学会免疫治疗专业委员会青年委员
AACR会员,IASLC会员, CSCO会员,多次参加美国癌症研究学会年会(AACR)、世界肺癌大会(WCLC)及欧洲肺癌大会(ELCC)并多次做论文、报告交流
第一作者或通讯作者《Lancet Oncology》《Journal of Clinical Oncology》《Journal of Thoracic Oncology》 、《Oncogene》等杂志发表多篇SCI论文。
Cancer Management and Research, Clinical Epidemiology, OncoTargets and Therapy, Oncology Letters,Scientific Report及Plos one等杂志审稿人
Annals of Translational Medicine等杂志editor

参考文献
[1] Uchibori K, Inase N, Araki M, et al. Brigatinib combined with anti-EGFR antibody
overcomes osimertinib resistance in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. Nature communications 2017;8:14768.
[2] Jia Y, Yun CH, Park E, et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. Nature 2016;534:129-132.
[3] Wang X, Zhou L, Yin JC, et al. Lung Adenocarcinoma Harboring EGFR 19del/C797S/T790M Triple Mutations Responds to Brigatinib and Anti-EGFR Antibody Combination Therapy. Journal of thoracic oncology: official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 2019;14: e85-

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