肿瘤免疫疗法为何时常失效？《科学》找到影响疗效的关键 ...

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近年来，免疫疗法的发展为癌症治疗带来了巨大飞跃。以抗PD-1和抗CTLA-4为代表的免疫检查点抑制剂（ICB）疗法已经延长了众多癌症患者的生命，但这类疗法也存在严重的缺陷：大量患者或者对治疗没有反应，或者很快就产生了耐药抵抗，使得肿瘤细胞能够卷土重来。以黑色素瘤为例，抗PD-1和抗CTLA-4疗法对近一半的患者都无效。
如何改变免疫疗法的设计，从而造福更广泛的患者人群？要实现这一点，理解免疫疗法失效的机制是关键。近期，一项发表于《科学》杂志的研究发现了重要线索：树突状细胞上的CD5蛋白在很大程度上决定了免疫疗法效果的个体差异。如果肿瘤中有更多表达CD5的树突状细胞，患者对免疫疗法的应答更好，寿命也更长。
这一结果提示人们，通过增加CD5+树突状细胞的含量、提升其活性，免疫疗法或许有望应用于更广泛的癌症患者。



免疫系统可以激活患者体内的T细胞，进而杀死肿瘤细胞。但肿瘤细胞并没有束手就擒。它们会操纵免疫检查点——一种防止T细胞错误攻击健康细胞的保护机制，在T细胞面前伪装成正常细胞。这样，被欺骗的T细胞就失去了攻击目标。而免疫检查点抑制剂的基本原理就是阻止肿瘤细胞的操纵，释放T细胞的杀伤能力。
在与肿瘤细胞的战争中，除了冲在第一线的T细胞，负责传递抗原的信使——树突状细胞同样不可或缺。一旦树突状细胞缺失，T细胞就会找不到攻击目标，因而失去杀伤力。
研究团队推测，免疫疗法对很多患者无效，问题很可能正是出在树突状细胞上。他们将目光投向CD5——一种在树突状细胞等多种淋巴细胞上表达的跨膜糖蛋白。



图片来源：123RF

领导这项研究的华盛顿大学Eynav Klechevsky教授表示：“一些患者对免疫疗法的应答不理想，部分原因是他们的树突状细胞急剧减少。我们正在开发全新的免疫疗法，以提升CD5+树突状细胞的活性。”
论文第一作者何明宇博士介绍道：“人们已经发现CD5高的T细胞具有不同的IL-2分泌持续性、更好的存活能力和抗激活诱导细胞凋亡的能力。人类树突状细胞的cDC2亚型同样也表达CD5，但是其生理作用一直不甚清楚。”
研究团队通过对黑色素瘤患者的研究发现，相比于未受影响的组织，受肿瘤影响的淋巴结中CD5+树突状细胞大幅减少。此外，研究还分析了来自癌症基因组图谱（Cancer Genome Atlas）的数据，发现表达CD5蛋白的树突状细胞含量与皮肤癌、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤的总体存活时间正向相关。
为了进一步明确CD5+树突状细胞与肿瘤免疫力之间的关系，研究团队在小鼠模型的树突状细胞中特异性敲除了CD5，但保留了T细胞中的CD5。这时，小鼠对肿瘤细胞的免疫力大幅削弱，并且丧失了对抗PD-1和抗CTLA-4检查点抑制剂疗法的应答。进一步的研究表明，CD5+树突状细胞能够激活抗肿瘤的主力军——效应CD8+T细胞对肿瘤的应答。



▲CD5+树突状细胞指导对免疫疗法的应答（图片来源：参考资料[1]）

在接受PD-1 抗体注射之后，患癌小鼠的CD5+树突状细胞含量明显增加，而白细胞介素6（IL-6）可能是造成这一变化的原因。研究团队在接受PD-1 抗体注射之后的小鼠中发现，分泌IL-6的免疫细胞增多。进一步的研究发现，低浓度的IL-6足以促进造血祖细胞分化为CD5+树突状细胞。“这项研究证明了表达CD5的树突状细胞与抗原特异性成熟T细胞克隆CD5表达量的正向关系。” 何明宇博士表示。
综上，这项研究为理解免疫检查点抑制剂的作用机制提供了新的见解，并且明确CD5+树突状细胞为潜在的全新治疗靶点，提升对免疫疗法的应答率。从CD5+树突状细胞中，未来的研究或许能找到提升免疫疗法对多种癌症疗效的道路。
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参考资料：
[1] Mingyu He et al, CD5 expression by dendritic cells directs T cell immunity and sustains immunotherapy responses, Science (2023). DOI: 10.1126/science.abg2752
[2] Cancer patients who don’t respond to immunotherapy lack crucial immune cells Retrieved Feb 16th, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/980053▎药明康德内容团队编辑
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