J Neuroinflammation︱香港大学张樟进/上海交通大学王振 ...

想找一个树洞

撰文︱秦宗实，史栋栋
审阅︱张樟进，王  振
责编︱王思珍，方以一

随着社会压力和突发应激事件的增加，焦虑、抑郁等精神障碍的患病率呈现出逐渐增高的趋势。尽管神经炎症在抑郁症及其他精神疾病中的作用机制已逐渐引起关注，但目前抗炎药物尚未被广泛应用于抑郁症等精神疾病的治疗中。小檗碱是常用中药毛茛科植物黄连的主要生物碱和药效成分，也存在于多种植物中，是一种药源广泛的天然化合物。以往小檗碱主要被用以治疗菌痢等感染性疾病，近年来随着对其药理学的研究深入和临床观察，发现其可能具有作为抗抑郁药物的应用前景。
2023年3月2日，香港大学医学院中医药学院张樟进教授和上海交通大学医学院附属精神卫生中心王振教授团队在Journal of Neuroinflammation上发表了题为“Berberine ameliorates depression-like behaviors in mice via inhibiting NLRP3 inflammasom-mediated neuroinflammtion and preventing neuroplasticity disruption”的文章，阐述了小檗碱通过抑制NLRP3炎症小体信号通路介导的大脑前额叶神经炎症和树突棘重构，从而发挥抗抑郁效应。


皮质酮抑郁模型（corticosterone，CORT）是基于应激理论而形成的一种神经内分泌模型。通过皮下注射或添加至饮用水等方式，增加动物体内的皮质酮水平，模拟抑郁症患者的神经生物学变化，用于抑郁症神经生化机制的研究。既往研究显示先天免疫系统和适应性免疫系统的失调都可发生在抑郁症进程之中，并影响抑郁症的治疗和预后，包括对抗抑郁药物的反应。炎症可能是一种关键的疾病调节剂，促进患者对抑郁症的易感性。控制炎症可能提供整体治疗益处，无论它是继发于哪种发病因素，探讨新的途径来靶向炎症以获得抗抑郁作用。在炎症的发生机制中，炎症小体（inflammasome）自从2002年被Jürg Tschopp课题组发现以来就一直是免疫和炎症疾病领域的重点研究对象。其中，核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体是一种由Nod 样受体（NLR）家族成员与PYHIN（pyrin and HIN domain）家族成员组成的胞浆多蛋白复合物，其功能是激活半胱天冬酶1（Caspase-1），进而引起促炎细胞因子白细胞介素IL-1β和IL-18 的成熟和分泌。NLRP3 炎症小体是由NLRP3、接头蛋白ASC 和效应蛋白Caspase-1 组成的大分子多蛋白复合体。和其他炎症小体不同的是，NLRP3炎症小体能被多种刺激物活化，它能够对来源丰富并且在结构和化学性质上没有关联的多种激动剂做出反应包括病原相关分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMPs）或损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）激活，因此它的功能范围也是所有炎症小体中最为广泛的。



图1. CORT引起小鼠行为学改变和小檗碱的逆转效果



图2. 差异基因分析结果提示NLRP3作为关键基因在CORT小鼠mPFC中显著上调

尽管小檗碱的抗炎效果已经被广泛证实，但关于其是否能够通过抑制神经炎症从而发挥抗抑郁效应尚未被深入研究。研究者在CORT诱导的抑郁小鼠模型中发现小檗碱干预减弱了CORT诱导的抑郁样行为（图1）。随后的RNA-seq的差异基因分析结果显示NLRP3在长期暴露于CORT后在小鼠mPFC脑区出现显著上调，通路富集分析显示神经炎症和神经可塑性在CORT小鼠mPFC中受到调控（图2）。研究者通过q-PCR，western blot和免疫荧光等技术发现小檗碱逆转了CORT小鼠外周和脑组织中细胞因子包括IL-1β，IL-6，IL-10和TNF-α的水平，CORT导致小鼠mPFC和海马中的NLRP3炎症小体表达水平升高也被小檗碱所逆转（图3）。此外，为进一步了解神经新生和神经可塑性的变化，研究者发现BrdU和DCX的荧光共聚焦显微镜图片结果显示小檗碱增加海马区的成熟神经元发生和由 CORT 诱导的突触可塑性（图4）。此外，膜片钳结果显示小檗碱干预逆转了CORT小鼠的mEPSC（微型兴奋性突触后电流）振幅和频率，但没有改变CORT小鼠的sEPSC（自发兴奋性突触后电流）振幅和频率（图5）。



图3. 小檗碱抑制了在CORT小鼠mPFC和海马中显著上调的NLRP3通路



图4. 小檗碱保护CORT小鼠海马中损伤的突触前后蛋白（Syn/PSD95）和神经新生的作用



图5. 小檗碱对兴奋性神经元在50至350 pA的电流刺激下mEPSC和sEPSC变化情况

文章结论与讨论，启发与展望

本研究对小檗碱的抗抑郁效果从神经炎症和神经可塑性的角度进行了初步探索，利用多种神经科学技术发现小檗碱可能通过抑制NLRP3通路进而产生抗抑郁效应。值得注意的是在当前研究中并未设置NLRP3激动剂/抑制剂以及阳性药物对照组，无法确定小檗碱的抗抑郁效果是否优于目前一线抗抑郁药物，也无法确定NLRP3是小檗碱发挥抗抑郁效应的特异性靶标。此外由于小檗碱的口服利用度较差，因此当前研究仅在大剂量的小檗碱干预中发现效果，未来研究中需要进一步明确NLRP3在抑郁症中的关键机制以及小檗碱对于NLRP3的抑制效果是否受到其他上下游分子的影响。
原文链接：https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12974-023-02744-7
相关研究，详见本期（2023年3月10日）“逻辑神经科学”报道：
PCN︱港大张樟进课题组发现经典中药成分小蘖碱（黄连素)新用途：抗精神药物副作用

作者简介：秦宗实，北京大学临床研究所博雅博士后，博士毕业于香港大学医学院，主持中国博士后科学基金，国家博士后国际交流计划引进项目。共同第一作者史栋栋为上海交通大学医学院附属精神卫生中心副研究员，主持国家自然科学基金2项。上海交通大学医学院附属精神卫生中心王振教授和香港大学医学院中医药学院张樟进教授为论文的共同通讯作者。

上海交通大学医学院附属精神卫生中心王振课题组诚聘影像领域博士后
王振，上海交通大学医学院附属精神卫生中心 主任医师，博士生导师，副院长，上海交通大学心理与行为科学研究院特聘研究员。长期从事强迫症、焦虑障碍、心理应激与创伤相关障碍临床与基础研究。在强迫症/焦虑障碍基因与环境易感因素、脑结构与功能异常、精准神经调控等方面取得了重要进展。主持多项国家自然科学基金、上海市科委科研基金及国际合作项目，入选上海市优秀学科带头人，上海市“浦江人才”计划、上海市青年科技启明星计划等多项人才项目。先后在Science Advances, Molecular Psychiatry, JAMA Psychiatry, American Journal of Psychiatry, Biology Psychiatry, Psychological Medicine等国际学术期刊发表论文。
招聘要求1. 在国内外高校或研究所取得生物医学工程及生命科学相关领域博士学位
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3. 入选的博士后将推荐申请上海市“超级博士后”、国家博士后创新人才支持项目、“求索杰出青年”计划项目、上海交通大学医学院博士后“激励计划”等项目。
有意应聘者请发送简历至wangzhen@smhc.org.cn

编辑︱王思珍
本文完

君毅

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