《Nature》综述：肿瘤浸润巨噬细胞的复杂作用

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巨噬细胞是专门检测、吞噬作用和破坏有害生物、凋亡细胞、损伤相关碎片和代谢副产物的专业吞噬细胞，提供即时防御。巨噬细胞通过吞噬作用摄入病原体后，可通过主要组织相容性复合体Ⅱ类(MHCII)直接递呈多肽抗原，激活辅助性T细胞。与树突状细胞(DC)在淋巴结中呈递抗原并激活幼稚T细胞相反，巨噬细胞在组织内呈递抗原，不能诱导幼稚T细胞活化。巨噬细胞检测病原体相关分子模式(PAMP)，如细菌产物，以及响应创伤、缺血或组织损伤产生的损伤相关分子模式(DAMP)。在这个过程中，他们使用了一个模式识别受体(PRRs)系统，如Toll样受体(TLRs)，它可以特异性结合病原体成分如细菌脂多糖(LPS)、RNA、DNA或细胞外蛋白，导致信号级联的激活和炎症介质的产生。因此，巨噬细胞释放可溶性因子，如影响其他免疫细胞类型的细胞因子、酶或代谢物。
在成人宿主中，巨噬细胞主要来源于骨髓(BM)髓系祖细胞产生的血液单核细胞，其离开循环在组织中分化为巨噬细胞。个体发育早期产生的巨噬细胞，主要来自卵黄囊或胎肝，也存在于各种组织中。这些胚胎来源的巨噬细胞作为组织驻留巨噬细胞(TRMs)终生持续存在，并参与癌症演变和转移。
成人骨髓产生Ly6C-（非经典）循环单核细胞，检测病原体并维持血管完整性，产生Ly6C +（经典）炎性单核细胞，募集到感染、组织损伤和肿瘤部位。Ly6C + 单核细胞在FLT3控制的过程中持续补充DC，生成单核细胞来源的DC(moDC)。尽管其起源不同，但所有单核细胞和巨噬细胞谱系的分化和扩增均受到CSF1R（集落刺激因子1的受体）及其配体IL-34和CSF1的调节。在一些器官中，如肾脏、肝脏、脑和肺，来源于BM来源单核细胞的巨噬细胞与胚胎来源的TRM共存。
经典和循环单核细胞
在荷瘤宿主中，经典的Ly6C + 单核细胞从骨髓髓系祖细胞输出增加，特别是常见的髓系祖细胞(CMPs)和粒细胞-巨噬细胞祖细胞(GMPs)，它们在癌症介导的紧急骨髓细胞生成过程中扩增（图1a）。强烈的激活信号，如PAMP介导的信号，导致髓系祖细胞短暂扩增和分化为成熟单核细胞和粒细胞，以保护宿主。相反，在癌症来源的生长因子、细胞因子和DAMP介导的持续低水平刺激驱动的紧急骨髓细胞生成过程中，髓系祖细胞发生适度扩增，分化受阻导致具有免疫抑制和促肿瘤特性的髓系细胞聚集，命名为髓源性抑制细胞(MDSCs)。单核细胞（或M-MDSCs）从骨髓中流出后，通过CC和CXC家族的趋化因子（如CCL2、CCL5和CXCL12）募集到TME，这些趋化因子由肿瘤发生早期的癌细胞产生。



图1：在荷瘤宿主中，肿瘤释放因子促使骨髓髓系祖细胞产生和输出经典Ly6C + 单核细胞和MDSCs增加。

骨髓来源的单核细胞向转移部位的募集和保留主要由CCR2–CCL2轴调节（图1b，c）。尽管CCL2介导的募集占主导地位，但血管生长诱导剂、VEGFA和Csf1等因子也可介导单核细胞募集和转化为TAMs。CCL5可能刺激单核细胞的产生和募集到肿瘤，而TAMs产生的CCL4可以募集BM来源的单核细胞。
组织驻留巨噬细胞
所有健康组织均携带TRM，支持防御、体内平衡、维持组织完整性和伤口愈合。在癌症演变过程中，TRMs首次受到癌症产生的可溶性因子和其他TME损伤的影响。它们发生早期炎症变化，协助骨髓来源的单核细胞募集，并有助于TAMs的生成。TRMs参与肿瘤进展在各种癌症类型中是截然不同的。例如，在乳腺癌小鼠模型中，TRMs的数量随着时间的推移逐渐减少，而BM来源的单核细胞产生的TAMs数量伴随增加。
在这种情况下，TRM消融不影响肿瘤生长，而循环单核细胞消融导致肿瘤尺寸减小。相反，在胰腺癌小鼠模型中，TRMs在肿瘤进展过程中扩增并获得了有利于胰腺腺癌典型的促纤维化程序的转录谱，其不被骨髓来源的巨噬细胞耗竭破坏，但可被TRMs耗竭逆转。在肺癌模型中，两种来源的巨噬细胞均可促进肿瘤生长和进展。因此，TRMs在癌症生长中的作用似乎是器官特异性的。
BM来源的单核细胞向TAM的转化
肿瘤中骨髓细胞的募集和随后转化为TAMs需要整合素活化。TME中产生的细胞因子和趋化因子，包括GM-CSF、IL-1β、SDF1α、VEGF、CSF1和CCL2，通过激活受体介导的信号事件，诱导a4b1整合素由内向外构象变化，促进紧急骨髓细胞生成、白细胞运输至肿瘤和外渗。阻断该通路可抑制肿瘤炎症和生长。



图2：骨髓来源的单核细胞在肿瘤中募集并随后转化为TAMs需要α4β1整联蛋白的活化

尽管很难确定募集的单核细胞何时成为TAMs，但有文献报道组织参与改变了募集的单核细胞的转录谱。有人提出，缺氧介导的M-MDSCs中CD45磷酸酶活性的增强改变了STAT3的活性，促进了TAM分化。同一肿瘤内TAMs的亚群有可能在支持癌症生长中具有独特的功能作用。某些TAM亚群产生金属蛋白酶(MMPs)等蛋白酶，不仅促进组织重塑，促进单核细胞迁移，还促进癌细胞迁移、内渗和远端部位的重新定位。
原发性和转移性癌症中的骨髓源性巨噬细胞和TRMs
由于TRMs在胚胎发育过程中定植于组织特异性龛中，并具有自我更新能力，它们在癌症生长前存在于转移靶向器官中，并可能介导促进转移的局部组织改变。通过观察肺泡巨噬细胞（肺的TRM），在转移性乳腺癌小鼠模型中深入研究了该假设。肺泡巨噬细胞通过补体C5a受体介导的增殖聚集在转移前的肺中，减少肺树突状细胞的数量和成熟，抑制TH1反应并增强肺转移（图1b）。肺泡巨噬细胞的耗竭逆转了免疫抑制，加强了局部TH1细胞反应，并降低了转移负荷。因此，TRMs可能促进转移前微环境的形成，并支持转移性疾病的发展。与这一观点一致，在三种不同的肺癌模型中，发现BM来源的巨噬细胞促进转移性肿瘤扩散，而TRMs支持癌细胞在原发肿瘤部位的增殖。
对原发性和转移性人脑肿瘤中免疫细胞群的详细分析发现，胶质母细胞瘤由TRMs、小胶质细胞和BM来源的TAMs填充，而转移性脑肿瘤主要由BM来源的TAMs填充，这与神经前胶质瘤小鼠模型的结果一致。
癌症中的巨噬细胞多样性
巨噬细胞对微环境刺激的轻微改变产生不同适应的遗传能力，包括营养物质、代谢物或氧气的瘤内梯度，导致不同癌症类型之间TAMs的显著多样性，但也在同一肿瘤内。TAMs的多样性以前在简化的概念中被简化，即TAMs具有类似M2巨噬细胞的极化程序，并偏离M1极化表型。
经典的M1极化已被定义为CD80、CD86、MHCII、iNOS和CD68的表达，与TAMs的杀瘤功能相关，TAMs可吞噬癌细胞并募集T细胞。相反，M2极化的特征是CD206、CD204、VEGF、CD163和Arg-1的表达，并与免疫静止特征相关。M1–M2程序被认为主要依赖于代谢，因为促炎性M1巨噬细胞由糖酵解支持，而抗炎性M2巨噬细胞主要利用脂肪酸氧化(FAO)。
越来越清楚的是，巨噬细胞代谢比选择性利用葡萄糖或脂肪酸作为能量来源要复杂得多。目前已知，FAO中脂质利用超过了脂肪酸分解代谢，并且在TAMs作为强效APC发挥作用的能力中发挥重要作用。癌症产生的β-葡糖神经酰胺驱动内质网膜上脂质组成的重新洗牌，导致IRE1依赖性内质网应激反应。内质网应激反应过程中IRE1-XBP1和IRE1-STAT3通路的共同参与促进了TAMs的促致瘤极化和促生存特性。相反，通过遗传学和药理学方法靶向IRE1-XBP1和IRE1-STAT3信号或保留内质网膜的脂质组成，可减弱TAMs的促致瘤能力，抑制肿瘤进展。因此，对TAM功能有显著影响的代谢适应以独立于其作为能量来源利用的方式依赖于脂质组成。
基因组学、单细胞RNA测序和CyTOF技术的进展揭示了TAMs多样性。现在可以根据表达的基因的不同组合将巨噬细胞分为多个不同的簇。TAMs的空间分布与其在许多癌症中不同的基因谱和特定的功能特性相关，包括肺癌、肾癌、脑乳腺癌和卵巢癌、头颈癌、黑色素瘤和结直肠癌。
炎症和免疫抑制中的TAMs



图3：由于癌基因介导的恶性转化，癌细胞产生的造血生长因子、细胞因子和趋化因子可引发癌症相关炎症

促进癌症相关炎症和免疫抑制性TAMs生成的促炎途径是巨噬细胞对病原体的保护性促炎免疫应答的相同介质，如病毒感染诱导的I型IFN调节的免疫应答。Notch信号参与骨髓细胞发育和造血，是M1样效应巨噬细胞分化所必需的，也参与TRMs向TAMs的分化。
尽管对这一悖论的精确机制仍知之甚少，但TAMs中促炎通路的激活可能同时导致抑制性受体和配体的表达增加，从而有利于免疫抑制。巨噬细胞可能受到PD-L1介导的抑制，因为巨噬细胞特异性PD-L1阻断可诱导巨噬细胞活化和增殖。
炎症消退
因为巨噬细胞在介导炎症消退和促进组织重塑和愈合中具有生理作用，TAMs的促癌促炎作用有可能是由炎症消退机制受损介导。在免疫平衡阶段，TAMs的抗炎途径逐渐被抑制，最终在癌症免疫逃逸过程中失去疗效。TAMs促炎和促消退机制的时空异常和不一致激活可能在致瘤促炎中发挥核心作用。



图4：癌症免疫编辑过程中TAMs的变化

总结
巨噬细胞在稳态和免疫中具有必不可少和不可或缺的作用，但在癌症背景下失去保护功能，成为TAMs。TAMs来自定位于肿瘤部位的TRMs和募集到肿瘤的BM来源的单核细胞。TAMs为原发和转移部位的癌症生长和侵袭提供了一个保护性微环境。TAMs具有高度异质性，其多样性的意义和治疗潜力正在不断发展。尽管TAMs可能在抗肿瘤免疫中具有支持或抑制作用，但它们最常通过劫持自然编程提供保护性免疫反应的促炎途径促进血管生成和免疫抑制来增强肿瘤生长。信号和代谢特性的改变支持TAMs的免疫抑制功能。免疫、生化和代谢畸变可作为新的精确治疗的靶标，用于将巨噬细胞功能从促致瘤TAMs重编程和转换为抗致瘤和保护性APC。
参考文献：
Christofides, A., Strauss, L., Yeo, A. et al. The complex role of tumor-infiltrating macrophages. Nat Immunol (2022). https://doi.org/10.1038/s41590-022-01267-2
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刘玲娜

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