CCR8，肿瘤免疫靶点介绍！

微尘之间

尽管细胞的适应性免疫系统有识别和杀死癌细胞的能力，但肿瘤仍可在具备免疫能力的宿主中生长，该现象一定程度上是由于体内免疫机制被抑制的原因，何种机制引起的这种肿瘤抗免疫？
CD4+ Foxp3+调节性T细胞(Tregs)就是一种存在于肿瘤内并协助其抗免疫的细胞，Tregs细胞通常在肿瘤中以较高的相对频率被发现，为其建立一个免疫抑制肿瘤微环境(TME)[1]，该环境下完成抑制抗肿瘤免疫，限制了体内免疫系统介导的疾病排斥反应，因此，Tregs细胞被视为一种协助肿瘤逃逸并促进其生长的免疫细胞。
与全身和/或正常组织的Tregs细胞相比，肿瘤中的Tregs细胞高度激活，同时发现编码CCR8的趋化因子(C-C motif)受体8 (Ccr8)基因的表达会高度增加。经研究表明，CCR8通过控制了肿瘤浸润Tregs细胞的免疫抑制功能，并且若阻断CCR8可以耗尽Tregs细胞，可提高抗肿瘤免疫的反应[2]。
CCR8简介
CCR8作为肿瘤浸润的Tregs中特异性高表达趋化因子受体亚家族的成员，属于GPCR类蛋白[4]，七次跨膜。
在人和小鼠中，CCR8主要表达在Tregs细胞和一小部分Th2细胞上，在胸腺、脾脏和外周血的Tregs细胞中表达量较低，但不表达在Th1细胞上[3]。据数据统计，高表达的CCR8与多种癌症相关，包括结直肠癌、乳腺癌、胃癌、转移性脑癌、转移性肝癌等。



图3 CCR8在不同肿瘤的突变数据显示（数据来自 cBioPortal）

CCR8作用机制
人体内CCR8主要有四种配体：CCL1、CCL8、CCL16和CCL18[6]，小鼠中只有三种表达：CCL1、CCL8和CCL16，而趋化因子CCL1是CCR8唯一已知受体。CCR8-CCL1轴诱导FOXP3+Treg细胞表面CCR8表达
上调，两者的相互作用参与了多种肿瘤的发展进程以及介导了肿瘤的免疫，行使免疫抑制功能[5]。



图4 CCL1-CCR8在癌症中的作用机制

2022年Wang[7]等人借助于Lewis肺癌细胞系(LLC-exo)研究了趋化因子CCL1与CCR8的相互作用，实验研究中，LLC-exo中的肿瘤源性外泌体（TDEs）诱导了肺癌内Tregs细胞在肿瘤微环境中分化。结果：随着TDEs诱导CCL1的分泌量增加，激活了Tregs的特异性受体CCR8（图5B），从而诱导Tregs分化。
相反，借助GW4869抑制LLC-exo的释放，或通过AZ084阻断CCL1-CCR8轴，均可抑制Tregs在肺内的分化和肿瘤转移（图5E）[7]。



图5 CCR8诱导Treg细胞的分化[7]

实验表明，阻断CCL1-CCR8轴将可能作为一种新的基于免疫检查点的恶性肿瘤治疗方法。因此，也充分说明CCR8的确是一个极具潜力的肿瘤免疫靶点。
CCR8研究进展
2022年5月份，Bristol-Myers Squibb（BMS）针对CCR8靶向性单克隆抗体BMS-986340启动了一项新的Ⅰ/Ⅱ期临床，评估其与O药（Nivolumab）联用对多种晚期实体瘤患者的治疗效果，这是全球进展最快的一款正式开启临床研究的CCR8靶向性抗体药物。且于同年6月礼新医药LM-108（CCR8的单克隆抗体药物）也获得临床试验申请的默示许可，用于晚期实体瘤患者，这是国内首款获批临床的CCR8靶向抗体药物。
目前国内外企业包括Bristol-Myers Squibb（BMS）、Bayer拜尔、Shionogi、AbbVie、Gilead、AstraZeneca、GlaxoSmithKline、礼新医药、艾美斐生物、诺诚健华、和铂医药、再鼎医药等均参与CCR8药物的快速研究。并在2022年的AACR大会上，多家企业均对CCR8在研药物进行进展汇报，表明了CCR8现阶段在肿瘤免疫治疗的意义所在。



图6 部分企业CCR8相关药物研发（数据来自insight）

#BMS-986340
BMS-986340是针对CCR8的人免疫球蛋白G1 (IgG1)单克隆抗体，通过去岩藻糖基化 (NF) 增强ADCC作用，能够靶向、结合并阻断 CCR8 对肿瘤微环境 (TME) 中CCR8 阳性肿瘤浸润性调节性 T 细胞 (Tregs) 的活性，并阻止趋化因子配体 1 (CCL1)- CCR8 介导的信号传导。
#礼新：LM108
LM-108一款ADCC增强型靶向CCR8人源化单抗，目前已进入Ⅰ/Ⅱ期临床阶段，为国内首个申报临床的CCR8抗体。LM-108的作用机理是通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)特异性清除肿瘤浸润Tregs来调节肿瘤微环境，同时不影响外周Tregs。
#Jounce：JTX-1811
JTX-1811是由Jounce Therapeutics开发的单克隆抗体，旨在选择性清除具有免疫抑制能力的肿瘤浸润性调节性T(TITR)细胞。
#S-531011
S-531011是Shionogi正在研制的一种新型抗人 IgG1 抗体，主要在肿瘤浸润Tregs中选择性表达，对表达CCR8的细胞具有体外抗体依赖性细胞毒性，并对CCL1-CCR8信号通路具有中和活性。
#嘉和生物：GB2101
嘉和生物在2022 AACR会议上披露了CCR8抗体药物GB2101的临床前数据。GB2101是通过杂交瘤产生的一款CCR8抗体，与表达CCR8细胞的有效结合，有效阻断CCL1结合和CCL1诱导的信号。GB2101无岩藻糖基化修饰改善了ADCC反应，表现出针对靶细胞的ADCC活性。
#Sound：PSB114
PSB114是一款ADCC增强型靶向CCR8人源化单抗，用于阻断CCL1介导的Tregs趋化性，并清除肿瘤相关的表达CCR8的Tregs。
参考文献
[1] Tanaka A and Sakaguchi S. Regulatory T cells in cancer immunotherapy. Cell Research 2017;27:109-118.
[2] Campbell JR, McDonald BR, Mesko PB, Siemers NO, Singh PB, Selby M, et al. Fc-Optimized Anti-CCR8 Antibody Depletes Regulatory T Cells in Human Tumor Models. Cancer Res (2021) 81:2983–94.
[3] D’Ambrosio D, Iellem A, Bonecchi R, Mazzeo D, et al. Selective up-regulation of chemokine receptors CCR4 and CCR8 upon activation of polarizxed human type Th2 cells. J Immunol 1998;161:5111-5.
[4] Katritch V, Cherezov V, Stevens RC. Diversity and modularity of G protein-coupled receptor structures. Trends Pharmacol Sci. 2012 Jan;33(1):17-27.
[5] Korbecki J et http://al.CC Chemokines in a Tumor: A Review of Pro-Cancer and Anti-Cancer Properties of Receptors CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, and CCR10 Ligands. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7619.
[6] Cinier J, Hubert M, Besson L, Di Roio A, Rodriguez C, Lombardi V, Caux C, Ménétrier-Caux C. Recruitment and Expansion of Tregs Cells in the Tumor Environment-How to Target Them? Cancers (Basel). 2021 Apr 13;13(8):1850.
[7] Ming W, Zhongyu Q, et al. Tumor-derived exosomes drive pre-metastatic niche formation in lung via modulating CCL1+ fibroblast and CCR8+ Treg cell interactions. Cancer Immunol Immunother. 2022 Nov;71(11):2717-2730.
小结
近年来，CCR8 (chemokine receptor 8)作为肿瘤部位Treg细胞的特异性靶点，引动了各大药企对靶向CCR8的药物的研发，大多开发的人源化抗体药物以通过耗竭肿瘤浸润的Tregs细胞，来增强抗肿瘤免疫。目前全球尚无靶向CCR8的药物获批上市，因此一款有效的CCR8药物的出世，可能成为肿瘤免疫治疗的希望之光。
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