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原创 傅坤元 图灵基因 2023-01-20 09:13 发表于江苏
收录于合集#前沿生物大数据分析
撰文：傅坤元
IF=5.854
推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐
亮点：
1. AQP4高表达的恶性脑胶质瘤人群的化疗效果差、总体生存情况不佳。
2. 单细胞RNA转录组测序显示，异质性极高的恶性脑胶质瘤存在不同AQP4表达水平，表明肿瘤细胞与肿瘤免疫微环境之间关系错综复杂。
2023年1月4日，通讯作者之一的南京脑科医院刘宏毅教授在《Nature》子刊《Cancer Gene Therapy》发表了题为“Single-cell RNA sequencing reveals changes in gliomaassociated macrophage polarization and cellular states of malignant gliomas with high AQP4 expression”的文章。
该研究通过单细胞RNA转录组测序，揭示了AQP4与恶性脑胶质瘤之间的关系。
脑胶质瘤是成人中枢神经系统最常见的肿瘤，高级别的恶性脑胶质瘤侵袭速度快，并且容易迅速复发。
近期研究表明，大脑具有类淋巴系统，间质溶质可通过该系统得到清除，因此其与多种神经退行性疾病相关。
水通道蛋白-4（AQP4）对于类淋巴系统而言十分重要，能够为血脑屏障和脑脊液脑屏障提供膜结构的微区。AQP4的表达情况因不同人群而有所不同。
然而，AQP4与恶性脑胶质瘤相关的研究甚少，其于恶性脑胶质瘤的免疫微环境的作用尚不明确。
本研究采集了来自公开胶质瘤数据库GSE135045和6名恶性胶质瘤患者的相关数据，获取了53059个细胞以及每个细胞的34031个基因用于后续分析（下图a）。统一流形逼近与投影（UMAP）将其分为43个组（下图b）。
本研究区分出了巨噬细胞、单核细胞、T细胞、B细胞、少突胶质细胞和周细胞，剩下的细胞极可能为恶性肿瘤细胞。
由于这些细胞分类距离很远，据此判断，恶性胶质瘤细胞异质性高。
那么，以上剩下的细胞是否真的均为恶性肿瘤细胞呢？
为此，本研究首先进行了t分布随机邻域嵌入，检测显示，样本区分度仍较大（下图a）。接下来，本研究为每个样本检测了基因拷贝数变异，发现其肿瘤基因组的拷贝数存在增减变化（下图b）
据此，可以排除其他类型的细胞对分类造成的影响，确定这些细胞确实是恶性肿瘤细胞。
检测发现，患者AQP4的表达情况存在较大的差异。由4个样本的AQP4表达相对较高，而剩下的样本较低。
AQP4的表达水平差异是否具有临床预后意义呢？
本研究采集了3个数据库（TCGA GBM、LGG、GTEx）的患者和对照的资料，经过比对发现，AQP4在脑胶质瘤中的表达高于健康脑组织。
对GBM和LGG数据库的分析显示，AQP4在肿瘤组织中出现过表达，因此AQP4可能可以促进脑胶质瘤的形成。
Kaplan–Meier生存分析表明，高AQP4表达的脑胶质瘤患者的总体生存情况（OS）不佳。不过仅分析GBM数据库时，AQP4的表达情况却并不影响OS。
接下来，本研究采集了TCGA数据库中接受了放疗或化疗的脑胶质瘤患者资料，根据患者OS中位数将其分为长期OS和短期OS两组。对比结果显示，接受化疗的脑胶质瘤患者中，短期OS组的AQP4表达水平较高，而放疗患者则无该情况。（下图左为化疗、右为放疗）
这说明，AQP4表达情况对于接受化疗的脑胶质瘤患者更有临床价值，而非放疗。
为了寻找更多与脑胶质瘤预后相关的标志，本研究进一步筛选了AQP4相关的基因，重点关注上调的差异表达基因。
最终，在高AQP4组中找出了4个过表达的基因（CD74、HES1、CALD1、HEBP2），这些基因均与免疫相关。
有研究表明，脑部肿瘤可利用CD74活化来逃逸促炎性M1转化，HES1由多种免疫相关的信号通路调节（NOTCH、Wnt等），CALD1与血管生成相关，HEBP2可能与固有免疫系统相关。
所以，以上4种差异表达基因和AQP4与脑胶质瘤的免疫微环境息息相关。
细胞轨迹分析显示，所有差异表达基因的表达情况基本相同，除了CD74在低AQP4巨噬细胞组中的表达略低。
有趣的是，高AQP4的巨噬细胞倾向于极化为M2巨噬细胞，而低AQP4的则无该倾向。
本研究还追溯了与AQP4存有潜在相互作用的蛋白质。除了先前提及的4种差异化表达基因产物，还观察到了许多在M2巨噬细胞中上调的基因产物。
值得注意的是，低AQP4组的这4种差异表达基因早期不上调，暗示低AQP4的差异表达基因只在具有侵袭性的细胞中作用。
高AQP4组的胶质母细胞瘤细胞多为间充质样细胞和星形胶质样细胞，低AQP4组的细胞种类则不然。
这说明AQP4的表达情况与胶质母细胞瘤的细胞状态相关。
教授介绍
刘宏毅，南京医科大学附属脑科医院院长、党委副书记，南京医科大学第四临床医学院副院长、主任医师、教授、博士生导师，江苏省中青年突出贡献专家，任《临床神经外科杂志》主编等职位。
长期从事脑胶质瘤相关临床与分子生物学研究，主持国自然、省市级课题14项，获省市科技进步奖和新技术引进奖17项，发表论文70余篇，其中SCI论文26余篇，先后培养硕博士生20余名。
参考文献
Wang, R., Peng, L., Xiao, Y., Zhou, Q., Wang, Z., Tang, L., Xiao, H., Li, L., Liu, H., & Yang, K. (2023). Single-cell RNA sequencing reveals changes in glioma-associated macrophage polarization and cellular states of malignant gliomas with high AQP4 expression.Cancer gene therapy, 10.1038/s41417-022-00582-y. Advance online publication. https://doi.org/10.1038/s41417-022-00582-y
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发表于 2023-1-31 11:56:15