《Scientific reports》：关于实体肿瘤标志物的全面综述！

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来源：小桔灯网
作者：动力彩虹

随着基因组医学的日益应用，癌症治疗已开始从基于肿瘤位置的方法发展为基于肿瘤的特定分子特征（“生物标志物”）的靶向治疗。特别是，许多研究工作集中于识别所谓的“泛肿瘤生物标志”，其可以预测对源自任何肿瘤部位的癌症的治疗的有利反应。根据泛肿瘤生物标记物的存在，首个获得肿瘤诊断批准的药物是pembrolizumab（默克股份有限公司），它是一种靶向和阻断PD-1的免疫检查点抑制剂，美国食品和药物管理局批准用于治疗患有不可切除或转移性实体瘤的成人和儿童患者，这些实体瘤表现出错配修复缺陷（dMMR）或微卫星不稳定性（MSI）。该批准后来扩大到另一个生物标志物，高肿瘤突变负荷（TMB）。dMMR，MSI和TMB是不同但相关的生物标志物；通常伴随这三种情况的超高突变与免疫检查点抑制剂反应的改善有关，因此将这三种生物标志物与这些靶向治疗联系起来。

根据癌症类型，绘制泛肿瘤生物标志物患病率的最新可用证据至关重要，可为政策和筹资决策提供信息所需的信息（包括药物疗效、有效性、成本效益和再支付成本）。

近日，一组来自澳大利亚的研究团队在杂志《Scientific reports》上发表了一篇题为“A scoping review and meta-analysis on the prevalence of pan-tumour biomarkers (dMMR, MSI, high TMB) in different solid tumours”的文章。研究团队在在文章中对三种泛肿瘤生物标志物（dMMR、MSI、高TMB）在泛癌环境中的流行率进行了首次结构化综述，（1）提供报告这三种泛肿瘤生物标志物患病率的研究的更广泛概述；（2）根据癌症类型和癌症分期巩固证据。


图片来源：Scientific reports

主要内容

综述研究概述
研究团队搜索了发表于2018年1月1日至2021年1月31日的相关论文。共有962篇论文符合初始标准，并被纳入文献综述，最终有201项研究纳入荟萃分析。在纳入的201项研究中，大多数是回顾性分析（n = 160），临床试验（n = 14） ，前瞻性研究（n = 13） 、综述（包括结构化和系统性综述）或荟萃分析（n = 11） ，以及其他3项研究（病例对照研究、前瞻性系列/临床试验和纵向数据关联研究）。欧洲（n = 56），亚洲（n = 53），北美（n = 42）和全球研究（n = 40），世界其他地区的研究数量较少（大洋洲7项，中东2项，南美洲1项）。

dMMR/MSI/高TMB患病率的Meta分析
在三个水平上总共获得了433个dMMR、MSI或高TMB患病率的评估值：412个特定癌症类型（总体或阶段特定）的评估值，包含13个肿瘤组的32个癌症类型；8个肿瘤组特异性评估；以及13个泛癌评估。在412种特定癌症类型的评估中，70%是胃肠道癌（n = 170）、乳腺癌和妇科癌（n = 69）和泌尿生殖道癌（n = 51)。高TMB患病率的评估数（n = 108）略低于dMMR（n = 135）和MSI（n = 160）。dMMR主要通过IHC进行测定，但有三项研究除外，这三项研究使用了全外显子组测序或基因组测试。MSI主要通过PCR或基因组测序进行测定，TMB主要通过基因组测序。

dMMR/MSI/高TMB的泛癌患病率
泛癌研究中dMMR和MSI的总患病率低于高TMB(≥ 10个突变/Mb）的患病率，分别为2.9%、2.7%和14.0%。（如下表）。


成人实体瘤中dMMR/MSI/高TMB的总体泛癌患病率。图片来源：Scientific reports

dMMR的患病率
子宫内膜癌（26.8%）、小肠癌（21.0%）、结直肠癌（11.7%）、结肠癌（8.9%）和胃癌（8.7%）的dMMR总患病率较高。但对于子宫内膜癌以外的妇科癌症和其他癌症类型，总患病率通常较低(~ 5%）。胃肠道癌中dMMR的总患病率存在显著差异（范围：0.0–21.0%）。在有阶段特异性数据的情况下，dMMR肿瘤往往在早期疾病中被识别，如结肠癌、结直肠癌和胃癌。在癌症亚型中，dMMR的总患病率也存在显著差异，包括：（1）卵巢癌（子宫内膜样癌/非浆液性癌/粘液性癌11.8% VS卵巢癌2.4%）；（2） 头颈部癌（口腔癌7.4% VS涎腺癌0.0%）；和（3）皮肤癌（黑色素瘤6.7% VS 非黑色素瘤2.0%）。


成人实体瘤错配修复缺陷（dMMR）的患病率。图片来源：Scientific reports

MSI的患病率
总MSI患病率与dMMR患病率相似：子宫内膜（21.9%）、小肠（14.3%）、结肠（13.0%）、结直肠（10.2%）和胃癌（8.5%）患病率较高，但对于子宫内膜癌以外的妇科癌症和其他癌症类型总体上较低(~ 5%）。胃肠道癌MSI总患病率存在显著差异（范围：0.6-14.3%）。与dMMR肿瘤相似，在有阶段特异性数据的情况下，MSI肿瘤往往在早期疾病中更容易被识别，如结直肠癌和胃癌中所见。在癌症亚型中，MSI的总患病率也存在显著差异，例如：子宫内膜样癌/非浆液性癌/粘液性癌为14.4% VS卵巢癌为1.7%。


成人实体瘤中微卫星不稳定性(MSI)的患病率。图片来源：Scientific reports

高TMB(≥ 10个突变/Mb）患病率
高TMB(≥ 10个突变/Mb）的总患病率在皮肤癌（52.6%）、子宫内膜癌（43.0%）、膀胱/尿路上皮癌（38.1%）、食管癌（32.9%）和肺癌（27.5%）中较高。高TMB(≥ 10 个突变/Mb）总患病率在胃肠道癌（范围：0.0–32.9%）和泌尿生殖道癌症（范围：4.0–38.1%）中的分布存在显著差异。与dMMR/MSI相比，晚期肿瘤通常表现出高TMB的高发病率，例如胃癌和膀胱/尿路上皮癌。癌症亚型中，高TMB(≥ 10个突变/Mb）患病率也存在显著差异，例如：晚期非黑色素瘤中58.2% VS晚期黑色素瘤28.0%。


高肿瘤突变负担的患病率。图片来源：Scientific reports

dMMR/MSI/高TMB患病率的比较
总的来说，MSI患病率的结果与dMMR患病率相似，但高TMB的患病率略有不同。对于某些癌症类型，患病率评估值相似，例如小肠癌（dMMR总患病率为21.0% VS 高TMB[≥ 10个突变/Mb]患病率为19.1%）、胃癌（8.7%vs 13.9%）。然而，对于其他癌症类型，总患病率评估值的差异更为明显(dMMR VS高TMB[≥ 10个突变/Mb]患病率)，例如子宫内膜癌（26.8% VS 43.0%）、皮肤癌（4.2% vs 52.6%）、膀胱/尿路上皮癌（4.4% VS 38.1%）、食管癌（3.8% VS 32.9%）、肺癌（1.6% VS 27.5%）和宫颈癌（1.9% VS 23.7%）。

总结与讨论
免疫检查点抑制剂已在美国获批用于表现出错配修复缺陷（dMMR）、微卫星不稳定性（MSI）或高肿瘤突变负荷（TMB）的肿瘤。为了评估潜在目标人群的规模，研究团队对这些泛肿瘤生物标志物在不同癌症中的分布情况进行了范围审查和荟萃分析。对Medline/Embase进行了系统搜索，并纳入了2018年1月1日至2021年1月31日发表的关于实体肿瘤中dMMR/MSI/高TMB患病率的研究。对每种生物标志物的泛癌患病率以及可能的癌症类型和分期分别进行了荟萃分析。搜索发现3890篇论文，荟萃分析中包括201项研究中32种不同癌症类型的433种患病率评估。dMMR、MSI和高TMB的总患病率(≥ 10个突变/Mb）分别为2.9%、2.7%和14.0%。dMMR/MSI和高TMB的患病率分布在不同的癌症类型中有所不同。例如，子宫内膜癌、结直肠癌、小肠癌和胃癌的dMMR和MSI患病率（范围分别为8.7-26.8%和8.5-21.9%），以及高TMB患病率较高（8.5-43.0%）。而宫颈癌、食管癌、膀胱癌/尿路上皮癌、肺癌和皮肤癌的dMMR与MSI患病率较低(< 5%），但高TMB患病率高（范围：23.7–52.6%）。对于其他癌症类型，所有三种生物标志物的患病率普遍较低(< 5%). 这项针对癌症和特定癌症类型和阶段的dMMR/MSI/高TMB患病率的结构化综述为基于这些泛肿瘤生物标志物的药物批准的卫生技术评估中的预算影响预测提供了及时的证据。

本研究中提供的三种泛肿瘤生物标志物的患病率评估（以及个体肿瘤水平上生物标志物一致性的未来准确评估）有助于解决在实践中成功实施生物标志物测试的关键问题：三种泛瘤生物标志物中的哪一种应测试谁，何时测试，使用哪种测试？MMR免疫组化在结直肠癌和子宫内膜癌中得到了广泛认可和验证，但其对其他癌症类型的可靠性数据有限。尽管基因组测序越来越普遍，但目前在临床环境中甚至在高收入国家（低收入和中等收入国家的资源进一步有限），高TMB评估目前尚未标准化，对最合适的阈值缺乏共识。

梓陌繁槿

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