推荐 | 发高分文章，肿瘤代谢是一个不错的方向。快来了解 ...

長相知

自从2000年Hanahan和Weinberg发表了“The Hallmarks of Cancer“以来，我们对癌症了解得越来越深入。在过去的20多年里，癌症的标志已从最开始的6个扩充到今天的14个。其中在2011年添加的一个标志是重编程的细胞代谢。


（https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-1059）


肿瘤细胞的代谢重编程（Metabolic reprogramming），通过调整代谢来促进细胞的快速生长和增殖，一直被认为是癌症的一个新兴标志。
其中糖代谢的异常是肿瘤代谢中最为常见和基础的研究类型。早在1924年德国生物化学家奥托·沃伯格(Otto Warburg)发现，肿瘤细胞和正常细胞有着不一样的糖代谢模式：即使在氧气充足的条件下，优先选择通过糖酵解而不是三羧酸循环获取能量。
这种癌细胞在有氧状态下的糖酵解方式也被称为“Warburg效应”。目前，人们几乎在所有肿瘤中都证实了Warburg效应的存在，“Warburg效应”作为肿瘤的一个典型标志已被广泛认可。


（DOI:10.1126/science.1160809）

近年来的研究中也发现其他诸多代谢通路包括脂肪酸代谢、胆固醇代谢、谷氨酰胺代谢、丝氨酸代谢、一碳单位代谢、胆碱代谢等，在肿瘤细胞中均发生了重编程变化。

肿瘤细胞的代谢重编程


在内因（原癌基因和肿瘤抑制基因的突变）和外因（肿瘤微环境或TME）的作用下，肿瘤细胞修改了核心代谢程序以此来适应细胞快速增殖的三个基本需求：快速生成ATP以维持能量状态（bioenergetics）；增加大分子的生物合成（biosynthesis）；加强维持适当的细胞氧化还原状态（redox homeostasis）。【分析、研究癌症的代谢离不开这三大版块。】



（DOI: 10.1038/nrc2981）

肿瘤细胞主要利用糖酵解途径为自身生长快速提供ATP，同时也通过磷酸戊糖途径（PPP）和丝氨酸代谢途径为细胞复制提供生物大分子。

有趣的是，肿瘤细胞会根据外部营养物质的浓度和不同的应激条件，选择不同的代谢方法产生ATP和生物大分子供自身使用。



（DOI:10.1038/s41573-021-00339-6）

比如，靠近血液供应的癌细胞优先获取营养和氧气，并通过氧化磷酸化产生 ATP 并上调合成代谢途径，从而支持快速增殖。而离血管较远的肿瘤细胞接触到的营养较少。它们专注于分解代谢途径，例如自噬，为合成代谢型的肿瘤细胞提供能源和原料。



（DOI:10.1038/nrclinonc.2016.60）



肿瘤代谢与肿瘤的发展


癌症代谢受到代谢重编程的影响，代谢的表型随着肿瘤的发展而变化：从早期癌前病变时肿瘤细胞的营养吸收，到局部浸润期代谢亚型改变，再到肿瘤转移期的代谢依赖。



（1）肿瘤代谢与肿瘤生长


在肿瘤发生和转移过程中，需要氧化还原的平衡状态。一个典型的氧化还原平衡模型是：当肿瘤发生时，癌细胞的代谢活性增加，导致活性氧产生增加，随后，激活支持癌细胞增殖、存活和代谢适应的信号通路。

因此，为了防止活性氧的毒性损伤，肿瘤细胞通过代谢途径增加其抗氧化能力，以协助肿瘤进展。



（2）肿瘤代谢与肿瘤免疫逃逸


在营养素可用性较低时，癌细胞利用溶酶体和相邻间质细胞进行的巨胞饮作用或自噬激活可产生代谢物，维持核苷酸合成和癌细胞存活。

与此同时，癌细胞释放的代谢物通过限制营养素(特别是氨基酸）来促进免疫抑制性免疫细胞并抑制细胞毒性CD8+T细胞的功能。



（DOI: 10.1126/sciadv.1600200）



（3）肿瘤代谢与肿瘤转移


肿瘤细胞转移是导致癌症患者死亡的一大原因之一。转移是指将原发性癌细胞传播到远端器官定植的生物学过程，肿瘤代谢的改变与转移的多个步骤密切相关，例如：肿瘤细胞对基底膜的侵袭、细胞迁移到周围的血管系统或淋巴系统；在循环中生存；以及血管系统的外渗和继发肿瘤部位的定植等。

靶向肿瘤代谢的治疗前景


肿瘤代谢可以有效促进肿瘤细胞的增殖、生长、迁移和侵袭等关键的生物学过程。那么，通过抑制肿瘤细胞的代谢途径，可以有效地阻止肿瘤的发生和发展。

因此，利用肿瘤细胞和正常细胞之间的代谢差异，靶向肿瘤代谢成为一种有前途的抗癌策略。

异常的代谢却是大部分肿瘤的共性，因而成为癌症的“阿喀琉斯之踵”。靶向癌症代谢的另一优势是它几乎影响了癌症的所有标志。
迄今为止，许多代谢酶已被作为肿瘤治疗的靶点，相信在未来靶向癌症代谢将成为癌症有效治疗策略的一个关键组成部分。



（DOI: 10.1126/sciadv.1600200）

下表表中列出了一些靶向癌症代谢的小分子药。


研究方向


首先，肿瘤代谢本身，就是一个研究热点，高分文章不断涌现，颇受国自然的青睐。



（来源：Letpub）

其次，其他肿瘤学热点研究领域中也发现肿瘤代谢关键酶的异常表达以及相关代谢产物的异常积累与肿瘤免疫，肿瘤干细胞，肿瘤细胞的表观遗传修饰密切相关。



（此图由青椒医学公众号整理，来源：基金委信息）

针对肿瘤代谢的研究通常可以分为几大类别，常围绕代谢物、代谢酶、代谢通路、肿瘤微环境、肿瘤免疫等角度入手；抓住这几大类的重点，有助于梳理思路，发表更高水平的文章。

√ 如肿瘤代谢研究中的靶点主要可着眼于代谢过程中关键酶，研究其转录水平调节，转录后修饰，最终导致酶表达量的变化以及活性的变化。

√ 如非编码RNA，表观遗传修饰等调节也是最近研究的趋势和热点。

以上就是本次的分享，关于肿瘤代谢的内容不仅仅只有上面这一点点，本文只是抛砖引玉，如果对此感兴趣，可以查询相关文献深入理解。【肿瘤代谢近几年来有不少高分综述，对此都有详细的阐述。】后期小编也会在此做更多的解读。
参考文献：
【1】Targeting cancer metabolism in the era of precision oncology，DOI:10.1038/s41573-021-00339-6，IF: 112.288
【2】Cancer metabolism: looking forward， DOI: 10.1038/s41568-021-00378-6，IF: 69.8
【3】Hallmarks of Cancer: New Dimensions，DOI:10.1158/2159-8290.CD-21-1059，
IF: 38.272
【4】Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation，DOI:10.1126/science.1160809，IF: 63.714
【5】Fundamentals of cancer metabolism，DOI: 10.1126/sciadv.1600200，IF: 14.957
【6】Regulation of cancer cell metabolism，DOI: 10.1038/nrc2981，IF: 69.8
【7】Cancer metabolism: a therapeutic perspective，DOI:10.1038/nrclinonc.2016.60，IF: 65.011