靶向免疫治疗改善了头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者的生存率,但这种方法只对不到20%的患者起到持久的治疗效果。因此,为了进一步提高患者的肿瘤特异性T细胞反应,继续探索有关HNSCC肿瘤微环境(TME)的新免疫疗法是非常必要的。2022年12月1日,著名期刊《Nature Reviews Cancer》刊登了一篇名为“Improving head and neck cancer therapies by immunomodulation of the tumour microenvironment”的综述。在此,作者对HNSCC TME的完整生态系统进行了全面的分析,利用丰富的数据资源(如癌症基因组图谱)和尖端技术(如单细胞RNA测序、高维流式细胞仪和空间多谱段成像),为这种多样化的疾病制定更好的治疗策略。
最大限度提高细胞和体液免疫能力
CD8+T 细胞可以识别肿瘤细胞呈递的抗原,并通过释放促炎细胞因子和细胞溶解颗粒直接杀死肿瘤细胞。虽然 CD8+ T 细胞的总体丰度在 HPV 阴性 HNSCC 患者中显着降低,但 CD8+ T 细胞比例与 HPV 阳性肿瘤患者比例相当的患者往往具有相似的有利结果。癌症和慢性病毒感染中CD8+T细胞反应的标志之一是T细胞功能障碍,有时被称为衰竭,这种细胞状态的特点是效应功能的分级丧失(产生IL-2、TNF和IFNγ)和免疫抑制性受体PD1、TIM3、LAG3、CTLA4和TIGIT的共同表达。使用scRNA测序的高维免疫分析研究显示,CD8+TILs是抗原特异性群体中表型和功能多样的群体。scRNA测序分析从HPV阳性肿瘤和配对的转移淋巴结中分拣出的HPV特异性T细胞,显示了三个不同的亚群:干型(PD1+TIM3-CD39-TCF7+)、过渡型(PD1+IFNγhigh)和终末分化型(PD1+TIM3+CD39+)。HPV特异性干型CD8+T细胞在体外HPV多肽刺激和免疫检查点抑制下能有效增殖。这一发现可能意味着ICI对HPV特异性干型CD8+T细胞的战略性重振将使HPV阳性HNSCC患者受益。
CD4+T 引发抗肿瘤免疫反应的过程中也是必不可少的,它们通过接受抗原刺激和分泌不同细胞因子时分化成不同的效应亚型。TH1 CD4+ T细胞产生促炎细胞因子,特别是IFNγ 和 TNF,它们在 TME 中诱导主要组织相容性复合体 (MHC) I 类和 II 类表达,增强其他免疫细胞对肿瘤抗原的识别,从而增加对肿瘤细胞的杀伤。因此,未来的研究将需要评估 CD4+ T细胞亚群在 HNSCC 中的作用及其免疫治疗靶向的潜力。在下一代免疫疗法中,应考虑促进适当的局部肿瘤内 CD4+ T细胞分化,以增强 CD8+ T 细胞功能。
HNSCC TME中的先天免疫细胞
NK 细胞是先天免疫系统的高度可塑效应细胞,受激活和抑制表面受体复杂相互作用的调节,同时这些表面受体监测着 MHC I 类表达和应激诱导的配体对潜在靶细胞的影响。当比较 HPV 阳性和 HPV 阴性 HNSCC 病因时,与 HPV 阴性肿瘤和周围基质相比,NK细胞浸润在 HPV 阳性肿瘤床和周围基质中更为突出。 NK 细胞浸润升高与 HPV 阴性和HPV 阳性 HNSCC 患者的无进展生存期和总生存期增加相关。
此外,抗原呈递细胞DC对于肿瘤抗原特异性免疫的启动和极化至关重要。通过在 MHC I 类和 II 类分子的背景下呈递肿瘤抗原衍生肽,它们可以分别有效地启动和极化幼稚CD4+ 和 CD8+ T 细胞。成熟后,DC 还可以有效募集 NK 细胞(通过CXCL8、CXCL10和 CX3CL1释放)并激活它们(通过 IL-12p70 分泌和细胞间通过跨膜TNF 和反式呈递 IL-15 接触),这导致这两种细胞类型之间的相互串扰和激活。
Tullia C. Bruno博士是匹兹堡大学免疫学系的助理教授,也是 UPMC 希尔曼癌症中心肿瘤微环境中心和癌症免疫学和免疫治疗项目的教员。2010 年于在约翰霍普金斯大学获得免疫学博士学位,并于 2015 年在科罗拉多大学完成了有关肿瘤免疫学博士后研究。Bruno博士在博士后研究期间对 B 细胞在肿瘤微环境中的作用产生了兴趣,并围绕了解肿瘤内 B 细胞功能建立了独立的研究,计划多种人类癌症中的淋巴结构。 Bruno 博士的研究实验室明显专注于研究癌症患者的免疫力,这使得她的研究具有高度的转化性,并具有未来针对 B 细胞的临床试验的潜力。她的总体研究目标是在未来五到十年内开发出一种 B 细胞特异性免疫疗法。
参考文献:
Ruffin, A.T., Li, H., Vujanovic, L.et al. Improving head and neck cancer therapies by immunomodulation of the tumour microenvironment. Nat Rev Cancer (2022). https://doi.org/10.1038/s41568-022-00531-9