Nat Rev | 改变肿瘤免疫微环境的治疗方法

甩棍

原创 珍奇 图灵基因 2022-12-22 09:10 发表于江苏
收录于合集#前沿分子生物学机制




撰文：珍奇
IF：69.8
推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐
亮点：
本篇综述针对两种头颈部鳞状细胞癌免疫微环境（HPV阳性和HPV阴性）的细胞生态系统的治疗模式进行了综合评价，并提供新的组合治疗途径以改善病人的预后及生存情况。




靶向免疫治疗改善了头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的生存率，但这种方法只对不到20%的患者起到持久的治疗效果。因此，为了进一步提高患者的肿瘤特异性T细胞反应，继续探索有关HNSCC肿瘤微环境（TME）的新免疫疗法是非常必要的。2022年12月1日，著名期刊《Nature Reviews Cancer》刊登了一篇名为“Improving head and neck cancer therapies by immunomodulation of the tumour microenvironment”的综述。在此，作者对HNSCC TME的完整生态系统进行了全面的分析，利用丰富的数据资源（如癌症基因组图谱）和尖端技术（如单细胞RNA测序、高维流式细胞仪和空间多谱段成像），为这种多样化的疾病制定更好的治疗策略。





头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 是全球第六大最常见的癌症，主要发生在四个解剖部位的粘膜表面：口腔、鼻窦腔、咽和喉部。在过去十年中，HNSCC 患者的生存率有所改善，而发病率却持续上升，主要是由于年轻个体中与人类乳头瘤病毒（HPV）相关的口咽鳞状细胞癌（OPSCC）的增加，主要由HPV16引起，其次是HPV18。HPV 阳性OPSCC 患者的预后优于 HPV 阴性 HNSCC 患者，因为与 HPV 阴性 HNSCC 患者相比，HPV 阳性患者由于合并症较少，他们对化疗和放疗的反应有所改善，后者经常因长期吸烟和饮酒而在生理上受到损害。除了 HPV 状态外，由于先前治疗和肿瘤微环境(TME) 中肿瘤进展的潜在影响，考虑局部晚期与复发和/或转移 (R/M) 疾病也很重要。

有关HNSCC 细胞生态系统的研究
先前研究已利用癌症基因组图谱 (TCGA) 发现了 HNSCC 患者之间重要的微环境差异。具体而言，TCGA 中的 HNSCC 队列（97 名 HPV 阳性疾病患者和 423 名 HPV 阴性疾病患者）包含从 HNSCC不同部位切除的肿瘤标本收集的大量 RNA 测序数据。这一丰富的资源提高了研究者对这两个 TME 中免疫基因组图景的理解，以及这些图景如何由临床特征塑造（包括 HPV 状态、肿瘤分期、突变负担以及烟草和酒精使用）。此外，单细胞RNA (scRNA) 测序的发展彻底改变了 HNSCC TME 中所有细胞群的转录组学分析。事实上，scRNA 测序分析与高维流式细胞术和空间多光谱成像相结合，揭示了 HPV 阳性和 HPV 阴性 HNSCC 肿瘤中先天性和适应性免疫细胞之间的巨大差异，这些肿瘤未被初始体积捕获TCGA 分析。在这篇综述中，作者讨论了新技术和分析方法，它们可以更全面、更独立地识别 HPV 阳性和 HPV 阴性 HNSCC 患者免疫和非免疫区室的差异。




最大限度提高细胞和体液免疫能力
CD8+T 细胞可以识别肿瘤细胞呈递的抗原，并通过释放促炎细胞因子和细胞溶解颗粒直接杀死肿瘤细胞。虽然 CD8+ T 细胞的总体丰度在 HPV 阴性 HNSCC 患者中显着降低，但 CD8+ T 细胞比例与 HPV 阳性肿瘤患者比例相当的患者往往具有相似的有利结果。癌症和慢性病毒感染中CD8+T细胞反应的标志之一是T细胞功能障碍，有时被称为衰竭，这种细胞状态的特点是效应功能的分级丧失（产生IL-2、TNF和IFNγ）和免疫抑制性受体PD1、TIM3、LAG3、CTLA4和TIGIT的共同表达。使用scRNA测序的高维免疫分析研究显示，CD8+TILs是抗原特异性群体中表型和功能多样的群体。scRNA测序分析从HPV阳性肿瘤和配对的转移淋巴结中分拣出的HPV特异性T细胞，显示了三个不同的亚群：干型（PD1+TIM3-CD39-TCF7+）、过渡型（PD1+IFNγhigh）和终末分化型（PD1+TIM3+CD39+)。HPV特异性干型CD8+T细胞在体外HPV多肽刺激和免疫检查点抑制下能有效增殖。这一发现可能意味着ICI对HPV特异性干型CD8+T细胞的战略性重振将使HPV阳性HNSCC患者受益。




CD4+T 引发抗肿瘤免疫反应的过程中也是必不可少的，它们通过接受抗原刺激和分泌不同细胞因子时分化成不同的效应亚型。TH1 CD4+ T细胞产生促炎细胞因子，特别是IFNγ 和 TNF，它们在 TME 中诱导主要组织相容性复合体 (MHC) I 类和 II 类表达，增强其他免疫细胞对肿瘤抗原的识别，从而增加对肿瘤细胞的杀伤。因此，未来的研究将需要评估 CD4+ T细胞亚群在 HNSCC 中的作用及其免疫治疗靶向的潜力。在下一代免疫疗法中，应考虑促进适当的局部肿瘤内 CD4+ T细胞分化，以增强 CD8+ T 细胞功能。




HNSCC TME 中的先天免疫细胞
NK 细胞是先天免疫系统的高度可塑效应细胞，受激活和抑制表面受体复杂相互作用的调节，同时这些表面受体监测着 MHC I 类表达和应激诱导的配体对潜在靶细胞的影响。当比较 HPV 阳性和 HPV 阴性 HNSCC 病因时，与 HPV 阴性肿瘤和周围基质相比，NK细胞浸润在 HPV 阳性肿瘤床和周围基质中更为突出。 NK 细胞浸润升高与 HPV 阴性和HPV 阳性 HNSCC 患者的无进展生存期和总生存期增加相关。




此外，抗原呈递细胞DC对于肿瘤抗原特异性免疫的启动和极化至关重要。通过在 MHC I 类和 II 类分子的背景下呈递肿瘤抗原衍生肽，它们可以分别有效地启动和极化幼稚CD4+ 和 CD8+ T 细胞。成熟后，DC 还可以有效募集 NK 细胞（通过CXCL8、CXCL10和 CX3CL1释放）并激活它们（通过 IL-12p70 分泌和细胞间通过跨膜TNF 和反式呈递 IL-15 接触），这导致这两种细胞类型之间的相互串扰和激活。

基质组织调节 HNSCC TME
在设计新疗法时，考虑非免疫基质细胞的作用很重要，因为这些细胞可以影响免疫细胞的表型和功能，并控制 TME 的营养和结构支持。在这里，作者更关注于肿瘤基质细胞，其中包括成纤维细胞和间充质基质细胞，以及它们与 HNSCC TME 中的恶性细胞和免疫细胞的相互作用。




靶向TME 的成功
正如上文所强调的，HNSCC 在生物学和临床上都可以分为不同的疾病。 HNSCC 最常见的原发部位（口腔、喉、下咽、口咽）按 HPV 状态划分。具体而言，OPSCC 通常分为 HPV 阳性和 HPV 阴性，所有其他部位主要为 HPV 阴性（喉、口腔、下咽）。随着更多的治疗选择，包括临床试验中的选择，疗效的预测性生物标志物变得更加重要。随着生物标志物的评估，研究者可以从 HNSCC 患者的抗 PD1 中了解很多关于免疫治疗的未来。在抗 PD1 治疗的 R/M HNSCC 中，增加的 PDL1，特别是 IFNγ 相关的免疫基因表达谱 (GEP) 和增加的肿瘤突变负荷 (TMB) 都与抗 PD1 mAb 单药治疗的更大疗效相关。




在这篇综述中，作者还总结了几个要进一步研究的新目标，它们不仅仅针对 T 细胞等免疫参与者，而是整个免疫和非免疫参与者的协调作用。它们必须同步改进，由此才能改善 HPV 阳性和 HPV 阴性 HNSCC 肿瘤患者的治疗策略。在未来，这些新技术和 TME的稳健分析可以帮助识别生物标志物，更重要的是可以为 HNSCC 患者提供个性化治疗。

教授介绍：




Tullia C. Bruno博士是匹兹堡大学免疫学系的助理教授，也是 UPMC 希尔曼癌症中心肿瘤微环境中心和癌症免疫学和免疫治疗项目的教员。2010 年于在约翰霍普金斯大学获得免疫学博士学位，并于 2015 年在科罗拉多大学完成了有关肿瘤免疫学博士后研究。Bruno博士在博士后研究期间对 B 细胞在肿瘤微环境中的作用产生了兴趣，并围绕了解肿瘤内 B 细胞功能建立了独立的研究，计划多种人类癌症中的淋巴结构。 Bruno 博士的研究实验室明显专注于研究癌症患者的免疫力，这使得她的研究具有高度的转化性，并具有未来针对 B 细胞的临床试验的潜力。她的总体研究目标是在未来五到十年内开发出一种 B 细胞特异性免疫疗法。

参考文献：
Ruffin, A.T., Li, H., Vujanovic, L.et al. Improving head and neck cancer therapies by immunomodulation of the tumour microenvironment. Nat Rev Cancer (2022). https://doi.org/10.1038/s41568-022-00531-9

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