肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）：免疫增强剂和IL15联合提高实体 ...

啊頭哥

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）细胞产物的临床影响受限于次优的持续性和效力，以及需要高剂量的IL-2辅助治疗，这与严重毒性相关。因此，开创可控细胞和基因疗法的生物技术公司Obsidian Therapeutics基于白介素15（cytoTIL15细胞）的调节表达，设计了一种IL-2非依赖性TIL，该TIL在人类黑色素瘤PDX模型中显示出抗肿瘤功效和持久性。





由于免疫抑制性肿瘤微环境（TME）阻碍细胞治疗，假设将干扰素（IFN）、IL-1或TNF家族的多细胞因子与IL-15结合将进一步增强抗肿瘤活性，并且研究者的cytoDRiVE®平台将允许对这些有效的免疫介体进行药理学控制。在人TIL中测试了这些细胞因子的代表性指标与IL-15的组成性和调节性组合，以获得体外多功能性和体内抗原非依赖性持久性。还用细胞因子组合改造了小鼠pmel TCR细胞，用于在同基因B16黑色素瘤模型中进行评估。

方法
扩增人TIL并用慢病毒载体工程化，以表达IL-15、IFN-α、IL-18（IL-1家族成员）或未公开的TNF-X（TNF超家族成员）。CD3/CD28刺激后，通过流式细胞术对扩增的TIL进行免疫表型和多功能性评估。将工程化的TIL转移到NSG小鼠中，以评估在缺乏外源性IL-2的情况下抗原非依赖性TIL的持久性。使用基于碳酸酐酶2（CA2）的cytoDRiVE®药物反应域（DRD）修饰的细胞因子进行评估，以控制CA2配体乙酰唑胺（ACZ）的蛋白质水平。在流式细胞术和Meso Scale Discovery（MSD）超敏多因子电化学发光分析仪：SQ120 & S600 评估细胞因子表达。为了评估抗肿瘤和TME重塑能力，使用了转导的TCR细胞移植到B16黑色素瘤小鼠体内的同基因模型。
结果
表达IL-15和IFN-α、IL-18或TNFSF-X的工程TIL在体外表现出与仅表达IL-15的TIL相似的倍数扩增、免疫表型和多功能性，表达IL-15和IFN-α或IL-18的pmel T细胞的亚最佳细胞剂量显示出改善的疗效和TME重塑，而IL-15和TNFSF-X联合使用导致B16黑色素瘤的显著肿瘤生长停滞而无逃逸。
结论
尽管IL-15会促进了不含IL-2的TIL15细胞的扩增和持久性，但加入IFN、IL-1或TNF家族的多效性和高度免疫刺激性成员可能会增强以免疫抑制性TME为标志的实体瘤患者的疗效。

细胞治疗相关文章：
（1）TCR T细胞治疗：LDR影响输注前IL-15水平，与应答直接相关
（2）CarT细胞治疗MSD分析平台：抗体筛选 ，T细胞功能性测试，细胞因子风暴， 效价测定
（3）肿瘤免疫治疗突破-共抑制CD73以及腺苷A2A受体
（4）CAR-T 细胞治疗中使用的蛋白定量技术 - 美国国家癌症研究所

本文摘自第三代免疫分析技术

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