弥漫大B细胞淋巴瘤 (血液感染星期三Ep278)

钓山翁诗词

弥漫大B细胞淋巴瘤

血液感染星期三

Hematology Wednesday Ep278




Blood Ad EB病毒阳性的DLBCL病例特点
LANCET子刊 MATRix-RICE疗法联合自体干细胞移植治疗中枢受累DLBCL
Blood 维奈托克+R-CHOP作为DLBCL的一线方案






弥漫性大B细胞淋巴瘤

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的肺霍奇金淋巴瘤，占25%。最常见的症状为颈部或腹部淋巴结肿大，约30%的患者出现全身性症状（发热、体重减轻、盗汗）。骨髓受累和结外髓外病变的发生率在30%和40%。弥漫大B细胞淋巴瘤的肿瘤细胞通常广泛表达B细胞抗原（CD19、CD20、CD22和CD79a）。

EB病毒阳性的DLBCL病例特点
《回顾性研究：EB病毒阳性的弥漫大b细胞淋巴瘤的临床病理特征和生存率》Blood Advances，2021年9月  (1)
文章报告了共1696例弥漫大B细胞淋巴瘤中、70例EB病毒阳性患者的临床病理学特征和预后。
患者的确诊中位年龄为68.5岁；79%的病例表现为III-IV期的、晚期疾病， 48%为结外病变，14%为噬血细胞性淋巴组织细胞病（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）。所有肿瘤细胞均具有非生发中心B细胞表型，绝大多数肿瘤细胞表达CD30和PD-L1（分别为98%和95%）。59%的患者接受了免疫化疗，23%的患者接受了化疗，19%的患者由于高龄和疾病表型接受了姑息治疗。中位随访48个月后，5年无进展生存率和总生存率分别为52.7%和54.8%。多因素分析显示，>50岁和噬血细胞性淋巴组织细胞病，则总生存期和无进展生存期较短。>50岁的人群中，疾病进展风险升高14倍，死亡风险升高12.4倍；噬血细胞性淋巴组织细胞病患者中，疾病进展风险升高5.8倍，死亡风险升高6倍。
结论：EB病毒阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤患者中，绝大多数表现为晚期疾病，预后较差，尤其是在>50岁和噬血细胞性淋巴组织细胞病的人群中。
中期PET检查的最佳时机和标准
《一项1692例患者的比较研究：弥漫大B细胞淋巴瘤中期PET检查的最佳时机和标准》Blood Advances，2021年5月  (2)
治疗中期的18F-氟脱氧葡萄糖PET检查是否可以预测治疗结局、并指导弥漫大B细胞淋巴瘤患者的治疗方案尚不清楚。这项涉及1692例患者的、比较研究的目的是确定中期PET在弥漫大b细胞淋巴瘤中评估预后的最佳时机和标准。入组的患者均接受了利妥昔单抗加环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松的R-CHOP方案治疗。
多维尔评分（doauville score, DS）和最大标准化摄取值（DeltaSUVmax）变化解释扫描结果。采用校正国际预后指数（IPI）评分的多水平Cox比例风险模型研究时间和反应标准对2年无进展生存期（PFS）的影响。
2个周期后和4个周期的PET检查均可以区分治疗效果好和治疗效果差的患者。其中，使用最大标准化摄取值的变化（DeltaSUVmax）来评价扫描结果，可以更有效的区分治疗效果差的人群。中期PET检查的阴性预测值>为80%，阳性预测值30%～70%。
结论：治疗2个周期和4个周期后进行PET检查均可以预测治疗结局。最佳时机和反应标准取决于临床情况。
诊断治疗时间间隔与循环肿瘤DNA水平相关
《多中心、回顾性队列研究：弥漫性大b细胞淋巴瘤的诊断治疗时间间隔与循环肿瘤DNA水平相关》Journal of Clinical Oncology，2021年8月 (3)
需要立即治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤患者往往很少进入临床研究。诊断-治疗时间间隔被用于量化这类患者，而且目前认为诊断-治疗时间间隔较短，则提示危险因素多、且预后不良。该研究描述了诊断-治疗时间窗、循环肿瘤DNA、传统危险因素和临床结果之间的关系。这项多中心的回顾性队列研究纳入了267名、弥漫大B细胞淋巴瘤患者。
诊断治疗时间间隔短与晚期疾病和国际预后指数IPI高相关，与总代谢肿瘤体积（TMTV）呈负相关。治疗后的循环肿瘤DNA水平与分期、国际预后指数IPI和总代谢肿瘤体积显著相关，这表明诊断治疗时间间隔和循环肿瘤DNA都反映了疾病的负担。值得注意的是，诊断治疗时间间隔较短的患者中、治疗前循环肿瘤DNA水平较高。多变量分析中，循环肿瘤DNA水平与无事件生存期独立相关。
结论：诊断-治疗间隔时间在很大程度上反映了基线的肿瘤负荷，可以通过循环肿瘤DNA水平客观地评价。在未来的前瞻性试验中，可以使用循环肿瘤DNA水平量化并防止选择偏差。

弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗

初始标准治疗是联合化疗（如CHOP方案，环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）+抗CD20单抗（利妥昔单抗），即R-CHOP方案。复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤首选自体干细胞移植。对于复发难治性B细胞淋巴瘤，可以权衡利弊后使用嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T细胞）。
新药研发：塞利尼索（selinexor），详见《第18期血液感染星期三》；塔法昔他单抗（tafasitamab-cxix），详见《ef="https://http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzkzNTAyMjQ1OA==&mid=2247487374&idx=1&sn=8b8fc0d08dfb1157eb498eccefa8e6d7&chksm=c2b5159bf5c29c8dc802b58f9c52807f2a91d9ba979fc895b7c0b7208a6f40af31ec6eaa2100&cur_album_id=1601714038407790594&scene=21#wechat_redirect">第158期 血液感染星期三》；朗妥西单抗（loncastuximab tesirine-lpyl），详见《ef="https://http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzkzNTAyMjQ1OA==&mid=2247487661&idx=1&sn=4f09f956e748acc648819c4000629727&chksm=c2b50ab8f5c283ae7f9b14dd6b1c9465d739e4310878bbed75b272646b707dcf5c85c44cd648&token=1598939575&lang=zh_CN&scene=21#wechat_redirect">第178期 血液感染星期三》；瑞基奥仑赛注射液（relma-cel），详见《ef="https://http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzkzNTAyMjQ1OA==&mid=2247488117&idx=1&sn=4e40aba19c411cc9c77493383c71038d&chksm=c2b50860f5c28176c3b2a610d379abde85306b1a4108e3e0b215c47bd82823d162f8183dca2c&token=236751796&lang=zh_CN&scene=21#wechat_redirect">第218期 血液感染星期三》。
相关内容：弥漫性大B细胞淋巴瘤及其治疗，详见《第18期血液感染星期三》、《ef="https://mp.whttp://eixin.qq.com/s?__biz=MzkzNTAyMjQ1OA==&mid=2247487374&idx=1&sn=8b8fc0d08dfb1157eb498eccefa8e6d7&chksm=c2b5159bf5c29c8dc802b58f9c52807f2a91d9ba979fc895b7c0b7208a6f40af31ec6eaa2100&cur_album_id=1601714038407790594&scene=21#wechat_redirect">第158期 血液感染星期三》和《ef="https://http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzkzNTAyMjQ1OA==&mid=2247487996&idx=1&sn=3c3165927d8a908e0b49cf7293316895&chksm=c2b50be9f5c282ffa26e9cbe2644204f389273c44e72f6a909d64907efd041943ea0fe6a44f6&token=1870188123&lang=zh_CN&scene=21#wechat_redirect">第208期 血液感染星期三》：

以R-CHOP为基础的化疗方案治疗DLBCL
R-CEOP vs R-CHOP方案治疗DLBCL
《R-CEOP治疗弥漫大b细胞淋巴瘤患者的长期有效性和安全性》Blood Advances，2021年3月 (4)
阿霉素在弥漫性大b细胞淋巴瘤的治疗中十分重要，但是该药物的毒性也很大。R-CEOP方案中使用依托泊苷代替阿霉素，但这是否会影响到治疗的结局尚不清楚。这项研究讨论了标准剂量R-CHOP方案（利妥昔单抗，环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，泼尼松）与R-CEOP相比，治疗新诊断的弥漫大B细胞淋巴瘤的的长期有效性和安全性。
随访近10年后，与R-CHOP组相比，接受R-CEOP治疗的患者的10年无进展生存率分别为53%和62%，疾病特异性生存率分别为58% vs 67%，没有统计学差异。但是，R-CEOP组的10年总生存率较低（30% vs 49%，P=0.002）。
结论：R-CEOP对弥漫大B细胞淋巴瘤患者是一种有效的治疗选择，存在蒽环类药物的绝对禁忌症的患者而言是一种新的选择。
R-MegaCHOEP方案治疗侵袭性B细胞淋巴瘤的长期疗效
《R-MegaCHOEP研究的10年随访结果：利妥昔单抗联合大剂量化疗+自体造血干细胞移植vs常规化疗治疗年轻、高风险的侵袭性B细胞淋巴瘤》Lancet Haematology，2021年4月  (5)
R-MegaCHOEP研究比较了<60岁的、高危侵袭性B细胞淋巴瘤患者中，高剂量化疗加利妥昔单抗后自体造血干细胞移植（HSCT）与常规化疗加利妥昔单抗治疗的安全性和有效性。这个非盲、随机、多中心3期临床试验共招募了275例患者，随机分配到8个周期的常规化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、依托泊苷、强的松）加利妥昔单抗（R-CHOEP-14）、或四个周期的高剂量化疗加利妥昔单抗后自体造血干细胞移植（R-MegaCHOEP）。这篇文章汇报了该研究的10年随访结果。
中位随访9.3年后，R-MegaCHOEP组和R-CHOEP组的10年无事件生存率分别为51%和57%；两组的10年无进展生存率分别为59%和60%；两组的10年总生存率分别为66%和72%，均无统计学差异。190例完全缓解的患者中有30例复发，两组的复发率分别为14%和17%。64例治疗失败的患者中有18例发生了中枢神经系统淋巴瘤。共22例患者发生继发恶性肿瘤，两组的发病率分别为9%和8%。
结论：R-MegaCHOEP组的患者经大剂量化疗和自体造血干细胞移植治疗后，预后无显著改善。高风险的患者中枢神经系统受累常见，而且易复发，预后不良。
CHOP联合高剂量利妥昔单抗未能改善DLBCL的生存率
《JCOG0601研究：R-CHOP vs CHOP联合高剂量利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的2/3期研究》Blood Advances，2021年3月  (6)
利妥昔单抗+环磷酰胺-多柔比星-长春新碱-泼尼松（R-CHOP）是治疗弥漫大b细胞淋巴瘤（DLBCL）的标准治疗方案。然而，利妥昔单抗给药的时间表尚未优化。该研究比较了标准R-CHOP方案和CHOP联合利妥昔单抗剂量密集每周给药方案（RW-CHOP）作为弥漫大B细胞淋巴瘤患者一线治疗方案的意义。研究招募了421例新诊断的患者，被随机分配到R-CHOP方案治疗组（CHOP+利妥昔单抗375mg/m2 q3w 共8次）；或RW-CHOP方案治疗组（CHOP+利妥昔单抗375mg/m2 q1w）。
中位随访63.4个月，R-CHOP方案组和RW- CHOP方案组的3年无进展生存率分别为79.2%和80.3%；总生存率分别为88.7%和90.4%，没有统计学差异。
结论：RW-CHOP方案的安全性和有效性与R-CHOP相当，在早期治疗阶段，不能改善患者的无进展生存期。
维奈托克+R-CHOP作为DLBCL的一线方案
《CAVALLI研究：维奈托克联合R-CHOP方案治疗新诊断的弥漫性大b细胞淋巴瘤的2期研究》Blood，2021年2月  (7)
该研究讨论了维奈托克（B细胞淋巴瘤-2/Bcl-2选择性抑制剂）与利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（R-CHOP方案）联合，作为弥漫大b细胞淋巴瘤一线治疗方案的疗效和安全性，共入组206例患者。
中位随访32.2个月，维耐托克联合R-CHOP组的无进展生存期改善，死亡或疾病进展风险降低约40%（风险比 0.61），在免疫组化显示Bcl-2蛋白过表达的亚组中，死亡或疾病进展风险降低45%（风险比 0.55）。尽管3/4级血液不良事件发生率达86%，但相关死亡率未增加，仅2%。
结论：作为弥漫大B细胞淋巴瘤的一线方案，维奈托克联合R-CHOP方案可提高无进展生存期，特别是在免疫组化显示Bcl-2蛋白过表达的、高风险亚组中。该方案骨髓抑制的比例增加，但尚属可控范围。
R-CHOP vs R-ACVBP治疗纵隔B细胞淋巴瘤
《多中心回顾性研究：原发性纵隔B细胞淋巴瘤一线免疫化疗的疗效》Blood Advances，2021年10月  (8)
原发性纵隔B细胞淋巴瘤（Primary mediastinal B-cell lymphoma，PMBL）是一种罕见的侵袭性淋巴瘤，主要发生在年轻女性中，其一线治疗方案尚不清楚。这个25个中心参与的大型多中心回顾性研究，目的是回顾在真实世界中原发纵隔B细胞淋巴瘤治疗后的结局。作者共招募了313例患者，超过1/2的患者接受了R-ACVBP方案治疗（利妥昔单抗、阿霉素、环磷酰胺、长春碱、博莱霉素和泼尼松，约1/4的患者接受了R-CHOP14方案治疗（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松，每14天一次）、其余患者接受了R-CHOP21（R-CHOP方案每21天一次）。R-ACVBP组、R-CHOP14组和R-CHOP21组分别有46例、24例和1例患者随后接受了自体干细胞移植；只有17例患者接受了纵隔放疗。
R-ACVBP、R-CHOP14和R-CHOP21组治疗后完全缓解率相似，分别为86.3%、86.8%和76.6%。中位随访时间为44个月，三个治疗组的、3年无进展生存率分别为89.4%、89.4%和74.7%。基线肿瘤代谢总体积（Total metabolic tumor volume，TMTV）≥360cm3的患者的无进展生存期更短，疾病进展风险升高约2.2倍。不良事件方面，发热性中性粒细胞减少症和黏膜炎在R-ACVBP方案组更常见。
结论：原发性纵隔B细胞淋巴瘤患者接受剂量密集免疫化疗，效果良好，无需接受放疗。R-ACVBP的不良事件发生率更高。肿瘤代谢总体积与肿瘤预后相关。

其他免疫/化疗方案治疗DLBCL
MATRix-RICE疗法联合自体干细胞移植治疗中枢受累DLBCL
《MARIETTA研究：MATRix-RICE疗法联合自体造血干细胞移植治疗中枢神经系统受累的、弥漫大B淋巴瘤》Lancet Haematology，2021年2月  (9)
晚期弥漫性大B细胞淋巴瘤累及中枢神经系统，较为罕见且致命。该研究评估了在继发性中枢神经系统淋巴瘤患者中，MATRix-RICE疗法的疗效和安全性。这项国际、单臂、2期试验在24个中心进行，招募了79例患者，入组后首先接受3个疗程的MATRix方案治疗（利妥昔单抗、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、噻替帕），随后接受3个疗程的RICE方案治疗（利妥昔单抗、依托泊苷、异环磷酰胺），以及自体造血干细胞移植。
入组1年后，无进展生存率为58%；客观缓解率65%、完全缓解率39%，中位客观缓解持续时间为26个月。入组2年后，总生存率为46%。最常见的严重不良事件包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血，有4人死于革兰氏阴性菌引起的脓毒症。
结论：MATRix-RICE疗法联合自体造血干细胞移植治疗预后很差的、中枢受累的、弥漫大B细胞淋巴瘤患者有效，且耐受性尚可。
预防性大剂量MTX治疗DLBCL
《预防性大剂量甲氨蝶呤治疗高危弥漫大b细胞淋巴瘤的有效性和安全性：一项基于治疗意图的分析》Blood Advances，2021年5月  (10)
高危弥漫大B细胞淋巴瘤患者中，>10%会出现中枢神经系统复发，但中枢神经系统肿瘤的预防方案仍有争议的。这项回顾性研究中，评估了258例新诊断、经过R-CHOP方案治疗的、高危、弥漫大B细胞淋巴瘤患者中，使用预防性大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）后，其中枢神经系统复发和生存结局的安全性和有效性。
甲氨蝶呤预防组和不使用甲氨蝶呤组中，中枢神经系统复发率无统计学意义，2年复发率分别为12.4%和13.9%。两组的3年无进展生存率分别为62.4% vs 64.5%；总生存率分别为71.7%和71.4%，也没有统计学意义。此外，中枢神经系统复发时间、无进展生存期或总生存期方面没有显著差异。大剂量甲氨蝶呤暴露后，患者≥3级口腔黏膜炎发生率较高，丙氨酸转氨酶升高。
结论：预防性使用大剂量甲氨蝶呤并不能改善高危、弥漫大B细胞患者的中枢神经系统复发率或生存结局，而且会增加毒性事件。
<hr/>参考文献
1. Bourbon E, Maucort-Boulch D, Fontaine J, Mauduit C, Sesques P, Safar V, et al. Clinicopathological features and survival in EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma not otherwise specified. Blood Adv. 2021;5(16):3227-39.
2. Eertink JJ, Burggraaff CN, Heymans MW, Duhrsen U, Huttmann A, Schmitz C, et al. Optimal timing and criteria of interim PET in DLBCL: a comparative study of 1692 patients. Blood Adv. 2021;5(9):2375-84.
3. Alig S, Macaulay CW, Kurtz DM, Duhrsen U, Huttmann A, Schmitz C, et al. Short Diagnosis-to-Treatment Interval Is Associated With Higher Circulating Tumor DNA Levels in Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2021;39(23):2605-16.
4. Moccia AA, Schaff K, Freeman C, Hoskins PJ, Klasa RJ, Savage KJ, et al. Long-term outcomes of R-CEOP show curative potential in patients with DLBCL and a contraindication to anthracyclines. Blood Adv. 2021;5(5):1483-9.
5. Frontzek F, Ziepert M, Nickelsen M, Altmann B, Glass B, Haenel M, et al. Rituximab plus high-dose chemotherapy (MegaCHOEP) or conventional chemotherapy (CHOEP-14) in young, high-risk patients with aggressive B-cell lymphoma: 10-year follow-up of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2021;8(4):e267-e77.
6. Ohmachi K, Kinoshita T, Tobinai K, Ogawa G, Mizutani T, Yamauchi N, et al. A randomized phase 2/3 study of R-CHOP vs CHOP combined with dose-dense rituximab for DLBCL: the JCOG0601 trial. Blood Adv. 2021;5(4):984-93.
7. Morschhauser F, Feugier P, Flinn IW, Gasiorowski R, Greil R, Illes A, et al. A phase 2 study of venetoclax plus R-CHOP as first-line treatment for patients with diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2021;137(5):600-9.
8. Camus V, Rossi C, Sesques P, Lequesne J, Tonnelet D, Haioun C, et al. Outcomes after first-line immunochemotherapy for primary mediastinal B-cell lymphoma: a LYSA study. Blood Adv. 2021;5(19):3862-72.
9. Ferreri AJM, Doorduijn JK, Re A, Cabras MG, Smith J, Ilariucci F, et al. MATRix-RICE therapy and autologous haematopoietic stem-cell transplantation in diffuse large B-cell lymphoma with secondary CNS involvement (MARIETTA): an international, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2021;8(2):e110-e21.
10. Jeong H, Cho H, Kim H, Chae H, Lee JB, Lee K, et al. Efficacy and safety of prophylactic high-dose MTX in high-risk DLBCL: a treatment intent-based analysis. Blood Adv. 2021;5(8):2142-52.