Nat Rev | TGF-β控制肿瘤免疫全景图

中华淼龍

原创 骄阳似我 图灵基因 2022-11-29 10:11 发表于江苏
收录于合集#前沿分子生物学机制

撰文：骄阳似我
IF：108.555
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亮点：
TGF-β即转化因子β，是细胞中的一类蛋白质，它既能遏制癌症形成，又能推动癌细胞激进生长。在这里，本文作者向我们详细地阐述了TGF-β对于细胞的调节作用、TGF-β在先天性免疫中的控制作用、TGF-β在适应性免疫中的控制作用以及针对TGF-β的肿瘤免疫疗法。




近期，在Nature reviews immunology杂志上刊登了一篇名为“TGFβ control of immune responses in cancer: a holistic immuno-oncology perspective”的综述文章，文章作者向我们介绍了TGF-β在细胞中的调节作用，详细地阐述了TGF-β在先天性免疫和适应性免疫的模式下对各种免疫细胞的控制调节作用，最后分享了针对TGF-β的靶向免疫治疗方法。






TGF-β（转化因子-β）与免疫过程的关系
作者首先向我们介绍了TGF-β与免疫过程的关系。TGF-β是最有效和多效性的调节细胞因子之一。它几乎控制着肿瘤引起的免疫反应的每一个阶段，从初级淋巴器官的白细胞发育到次级淋巴器官的启动，以及它们自身在肿瘤中的具备的载体功能。癌症相关的免疫反应要么是先天性免疫，要么是获得性免疫。先天性免疫反应包括髓系细胞、先天淋巴细胞和先天适应性淋巴细胞，这些细胞来源于初级淋巴器官产生的祖细胞。相比之下，获得性免疫反应主要包括适应性淋巴细胞，这些细胞在进入癌组织之前被次级淋巴器官中的抗原激活。在研究TGFβ介导的免疫细胞回路的复杂性，以及TGFβ信号在癌细胞和肿瘤基质细胞中的背景作用时，需要使用严格的实验系统（如肿瘤模型），以揭示潜在的免疫生物学意义。图1.一个整体的免疫肿瘤学的视角和对临床前癌症模型选择的意义。




TGFβ
TGFβ信号通路是一种对几乎所有动物细胞谱系都具有多效性作用的细胞间通信途径。有三个哺乳动物TGFβ家族成员（TGFβ1，TGFβ2和TGFβ3），其中TGFβ1在免疫调节中发挥主要作用，TGFβ2和TGFβ3在其他细胞环境中发挥作用，包括纤维化；“TGFβ”是指所有三个家族成员。TGFβ是合成和组装的一个潜伏复合物，由两个氨基末端潜伏相关肽（TGFβ）和羧基末端活性细胞因子，可以共价连接到潜在的TGFβ结合蛋白（LTBPs）或富含亮氨酸的重复蛋白，包括GARP（也称为LRRC32）和LRRC33。LTBP结合的LAP-TGFβ复合物通过与纤颤蛋白或纤维连接蛋白结合而靶向于细胞外基质，而质膜定位的GARP或LRRC33将LAP-TGFβ锚定在质膜上。

TGFβ和细胞调节
LAP的臂形和“直身衣”结构域在TGFβ周围形成一个环，掩盖了其受体相互作用位点，TGFβ的激活主要由整合素分子介导。活性TGFβ通过与异四聚体TGFβII型和I型丝氨酸/苏氨酸激酶受体（TGFBR2和TGFBR1）结合，介导其生物学功能，从而触发TGFBR2介导的TGFBR1磷酸化，进而使SMAD2和SMAD3蛋白磷酸化。TGFβ受体激活的SMAD2-SMAD3复合体可以参与两种相反的转录调控模式：SMAD2-SMAD3-SMAD4复合体直接控制基因转录，SMAD2-SMAD3通过促进SK4-SKI-SKI-SKIL复合体解除TGFβ靶基因的转录抑制。图2.TGF-β激活和信号转导的分子模式




TGF-β在适应性淋巴细胞中的作用
适应性免疫系统由T细胞和B细胞组成，它们在细胞表面表达抗原特异性T细胞受体（TCRs）和B细胞受体，B细胞受体也作为抗体分泌。TGFβ在癌症中关键地调控这些淋巴细胞的发育、激活和分化。TGF-β在适应性淋巴细胞中的作用，主要包括以下三个方面：TGFβ在癌症中对适应性T细胞的作用；TGFβ在癌症中先天性T细胞反应中的作用；TGFβ在癌症中B细胞反应中的作用。①TGFβ在癌症中对适应性T细胞的作用主要通过影响辅助T细胞，调节性T细胞，细胞毒性T淋巴细胞，调节性CD8+T细胞来实现。②TGFβ在癌症中先天性T细胞反应的作用主要通过影响细胞毒性T细胞，辅助T细胞来实现③TGFβ在癌症中B细胞反应的作用主要是影响TGFβ信号的阻断导致激活和增殖增强。图3.癌症中适应性性淋巴细胞反应的TGF-β控制作用




TGFβ在癌症先天免疫中的作用
先天免疫系统包括淋巴和髓细胞系，形成抵御免疫挑战的第一道防线，并调节适应性免疫反应。与它对T细胞和B细胞的影响类似，TGFβ在癌症中控制先天免疫细胞功能方面表现出多效性功能。TGF在癌症先天免疫中的作用主要包括三方面：TGFβ在癌症中先天淋巴细胞反应中的作用；TGFβ在癌症中单核吞噬细胞反应中的作用；TGFβ在癌症的中性粒细胞反应中的作用。①TGFβ在癌症先天淋巴细胞反应中主要通过调节细胞毒性先天淋巴细胞、辅助先天淋巴细胞来实现对先天淋巴细胞反应的控制。②TGFβ在癌症单核吞噬细胞反应中主要通过调节树状突细胞，单核细胞和巨噬细胞来实现对反应的控制。③TGFβ对中性粒细胞的调节主要体现在TGFβ可能诱导中性粒细胞招募来促进肿瘤的发展。图4.TGF-β对癌症中先天性淋巴细胞和先天性T细胞反应的控制。




靶向TGFβ通路治疗癌症的策略
TGFβ在癌症中的多效性作用使其成为一个突出但复杂的治疗靶点。目前的治疗策略主要包括两种：对TGFβ通路的系统性阻断和靶向阻断TGFβ通路。

在对TGF-β通路的系统性阻断方面，包含三种方法：①阻断抗体：SRK-181是一种阻断抗体，可选择性地与潜在的TGFβ1结合并抑制其激活；②TGFβ陷阱：AVID200是TGFBR2外结构域与人Fc的融合蛋白，可选择性地中和TGFβ1和TGFβ3。③小分子抑制剂：Galunisertib是一种口服的TGFBR1激酶抑制剂，在临床前模型中作为单一药物或与抗pd-1联合使用已显示出抗肿瘤活性。

在靶向阻断TGFβ通路方面，包含两种技术路线：①基于抗体的靶向性：在发现TGFβ主要靶向CD4+ T细胞诱导肿瘤免疫耐受之后，通过TGFBR2的胞外结构域与非免疫抑制CD4特异性抗体伊巴利珠单抗融合，开发了一种双特异性受体诱饵——4T-Trap。②基于细胞工程的目标：在肿瘤可反应性CD4+ T细胞或CD8+ T细胞中，TGFDNR的表达可有效抑制了可移植黑色素瘤模式下的癌症进展。TGFβ信号通路可以通过表达TGFBR2-4-1BB嵌合分子来异位诱导4-1BB，从而增强癌症T细胞免疫。图5.靶向TGFβ通路治疗癌症的策略




教授介绍：




Ming O. Li
Ming O. Li（李铭），博士，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的免疫学家，早年毕业于复旦大学，于中国科学院上海生命科学研究院获得博士学位，主要聚焦于正常的免疫系统如何在健康人体，以及疾病中发挥作用。

李铭博士一直在使用小鼠癌症模型来发现能够杀死肿瘤细胞的新型免疫细胞。最近，他的团队发现了两个新的免疫细胞群，它们表现出杀死转化肿瘤细胞的持久能力。与传统T细胞不同，这些新鉴定的淋巴细胞不像传统T细胞那样容易被肿瘤微环境抑制。总之，这些细胞卓越的免疫监视能力使其成为过继细胞疗法的理想选择。在这项工作中，李铭博士将评估它们的抗肿瘤作用，并探索通过生物工程增强其功能的方法。

参考文献：
Nixon, B.G., Gao, S., Wang, X. et al. TGFβ control of immune responses in cancer: a holistic immuno-oncology perspective. Nat Rev Immunol (2022).