肿瘤投研报告

奈何桥下孟婆的碗

肿瘤种类与存活率





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肺癌基因突变、靶点与药物





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抗肿瘤药物药理





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• 细胞毒性靶向药物
  

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• 免疫靶向药物
  
• 肿瘤微环境调控
  

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靶点、适应症与药物





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热门靶点与竞争格局





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2017年全球靶点上市或在研药物





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靶向药物热门靶点梳理

恶性肿瘤的发生原因是指细胞在基因水平上发生变化，从而可以进行无限增殖。而细胞的增殖是由信号通路控制的，肿瘤细胞能够无限增殖正是由于其信号通路的某个环节出现问题。靶向药物的研究思路就是找到肿瘤细胞信号通路中的异常靶点，针对该靶点设计药物分子，从而使终端接受到的信号回到正常状态。

• JAK-STAT 信号通路
  JAK-STAT 信号通路参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶 JAK 和转录因子 STAT。临床上 JAK 抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物。
  
• P53 信号通路
  P53 基因是迄今发现的与人类肿瘤的相关性最高的基因，与 50%以上的人类恶性肿瘤有关。它可以促进损伤 DNA 的修复，当 DNA 损伤严重不能被修复时，该基因则会诱导细胞凋亡，以免发展为不受控制的癌细胞。P53 基因是当下肿瘤研究的热门靶点之一，但目前尚无针对该靶点的药物上市。
  
• NF-kB 信号通路
  NF-kB 能抑制细胞凋亡，促进肿瘤转移，还能诱导血管内皮生长因子 VEGF 的表达，促进血管形成。IFN-a、IFN-b、TNF-a、IL-2、G-CSF、GM-CSF 是被批准用于肿瘤临床治疗的几种细胞因子，它们均与 NF-kB 的信号通路有关。
  
• Ras、PI(3)K 和 mTOR 信号
  这是一类与细胞增殖紧密相关的蛋白激酶，是目前研究得最为清楚的信号通路之一。该通路的关键调控因子发生变化，会导致细胞发生癌病。该条信号通路与多种癌症相关，比如超过 60%的人类恶性黑色素瘤发生 B-raf 的激活突变，这种突变还存在于一些直肠癌以及甲状腺和肺部的肿瘤中。10%～20%的胰腺癌、40%的肝癌和 50%的结肠癌中都可以检测到 Ras-PI(3)K 信号通路中的 AKT2 基因的大量表达。RAS 基因在人类肿瘤细胞中的变异率为 20%-30%，发生率最高的癌症是胰腺癌、结肠癌和肺癌，目前尚无针对 RAS 通路的药物上市。
  
• Wnt 信号通路
  Wnt 是一类分泌型糖蛋白，该条信号通路中的关键蛋白发生突变，则可能造成细胞癌病。超过 90%的结肠癌以及很高比例的其它癌症均与 Wnt 信号通路的异常激活密切相关。
  

EGFR：非小细胞肺癌、转移性结直肠癌“黄金突变”

EGFR（英语：epidermal growth factor receptor，简称为EGFR、ErbB-1或HER1）是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一。该家族包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用。

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• 在 EGFR 信号通路的胞外区阻断配体与受体的结合，称之为“上游介入”: 单抗
  

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• 在胞内区干扰下游信号通路的转导，称之为“下游干扰"。目前，临床上针对 EGFR 靶点最有效和广泛的药物是单克隆抗体和靶向小分子激酶抑制剂：替尼
  

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ALK：非小细胞肺癌“钻石突变”

ALK 靶点突变占 NSCLC 的 4%左右，是肺癌治疗的另一个热门研究靶点。



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VEGFR：重磅迭出的癌症与眼科用药靶点

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），又称血管通透因子（vascular permeability factor，VPF）是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用。与血管内皮生长因子进行特异性结合的高亲和力受体称为血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），主要分为3类VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。VEGFR-1和VEGFR-2主要分布在肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤血管的生成；VEGFR-3主要分布在淋巴内皮表面，调节肿瘤淋巴管的生成。

血管生成是指原有血管通过发芽的方式产生新血管的一种过程，其一般仅在女性的生理周期、创伤愈合期及胚胎发育期的情况下发生，成年人很少出现血管生成。但是在病理条件下，人体内就会发生异常的血管生成，特别是肿瘤组织在生长过程当中非常需要新生血管的产生以提供氧、营养物质与排泄代谢物。因此，肿瘤的生长、扩散与转移都依赖着新生血管的生成，抑制肿瘤新生血管的生成可达到抑制癌细胞增殖的效果。
在众多的新生血管调控因子中,血管内皮生长因子（VEGF）是最强的正调控因子。针对 VEGFR 的 信号激活机制，有两种办法抑制、阻断 VEGFR 的信号转导，一是通过单抗或功能蛋白直接结合 VEGF/VEGFR 使其无法与相互接触；二是以靶向小分子作用于 VEGFR 的激酶结构域和下游信号分子阻止磷酸化的传递。



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• 抗 VEGF/VEGFR 单克隆抗体与 Fc 融合蛋白
  

目前全球批准上市的抗 VEGF/VEGFR 的大分子药物共有五种，包括三种单克隆抗体：贝伐珠单抗、 雷莫芦单抗、雷珠单抗，以及两种融合蛋白：阿柏西普、康柏西普。其中贝伐珠单抗、雷珠单抗以及阿柏西普都是年销售金额超过 30 亿美元的超级重磅炸弹，康柏西普是成都康弘药业自主研发的，经 CFDA 批准上市的中国首个获得世界卫生组织国际通用名的，拥有全自主知识产权的生物 I 类新药。

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• VEGFRs 激酶小分子抑制剂
  

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CDKs：孕育潜在重磅药物的新型靶点

肿瘤细胞的细胞周期是失控的，它能持续的分裂与增殖，是一类恶性增殖的细胞。而CDK抑制剂可以阻断细胞的周期，控制细胞的增殖，从而达到抗肿瘤的目的。目前 CDKs 作为一类新的靶点，越来越受到企业的重视，相关药物在近三年密集上市，临床在研数量也很多，已经是抗肿瘤药物研发的重要靶点之一。

目前人体内主要有四种 CDKs 参与调控人类细胞的生长周期，分别是 CDK1/2/4/6。CDK1 参与 M 期 活动；CDK2 参与 G1、S、M 期活动；CDK4/6 参与 G1 期活动。其余的 CDK5/7/8/9/19 最近也被发现在调控周期活动中有重要作用，有一些药物进入了临床试验。

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HDACs： 治疗淋巴瘤/骨髓瘤药物已上市，多种癌症治疗处于在研阶段

表观遗传是指不涉及基因序列变化而通过转录调控影响生物表型的一种遗传模式，其分子作用基础包括 DNA 甲基化、组蛋白甲基化或乙酰化、染色体重构蛋白结合、小分子 RNA 表达等多个层次，通过染色体局部构象变化改变相关基因的活性。表观遗传具有可逆性，肿瘤中部分细胞在治疗过程中通过表观遗传改变产生的与耐药、转移活性相关的表型变化，可以通过表观遗传调控剂类药物进行逆转。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂是一类临床研究进展较快的表观遗传调控药物。HDAC 是参与表观遗传调控的蛋白酶类家族，体内外研究结果显示，HDAC 过度表达或活性异常在血液系统肿瘤和实体肿瘤的发生发展中起着重要的作用，抑制 HDAC 的功能活性具有显著的体内外抗肿瘤效果。

PD-1/PD-L1：开创肿瘤免疫疗法新时代

BRAF：黑色素瘤经典靶点，多靶点抑制剂适应症广泛

BRAF 突变种类众多，最常见的是 V600E 突变，该突变使得 RAS→RAF→MEK→ERK 通路持续激活，细胞分裂不受控制。BRAF 突变在所有肿瘤中的突变率在 7%左右，其中黑色素瘤 BRAF 突变率接近 50%，而结直肠癌为 10-25%，非小细胞肺癌中 BRAF 突变率约为 1%-4%，甲状腺乳头状癌中的突变率为 58%。此外，在肺癌、肝癌及胰腺癌等也存在不同比例的突变。 BRAF 抑制剂分为多靶点激酶抑制剂和针对 BRAF V600E 的抑制剂，前者对包括 BRAF 在内的多种 激酶均有抑制作用，具有广泛的抗肿瘤和抗血管生成作用，例如已经上市的索拉非尼、培唑帕尼、瑞戈非尼等；后者对 BRAF V600E 突变的黑色素瘤效果较高，例如维罗非尼、达拉非尼。

HER2：乳腺癌、胃/食管癌靶向药物成熟靶点

HER2 突变见于多种癌症，其中乳腺癌中 HER2 突变发生率约为 15%～30%，胃/食管癌中发生率约为 10%～30%。此外，也见于其他肿瘤如卵巢、子宫内膜、膀胱、肺、结肠和头颈癌。
乳腺癌和胃/食管癌是癌症发病率较高的癌症，全球每年新增乳腺癌大约 170 万人，中国每年新增乳腺癌患者约 27 万人，全球每年新增胃/食管癌患者约 140 万人，国内每年新增约 100 万人。HER2 药物具有巨大的市场空间。
在 HER2 靶点的开发上做得最好的是基因泰克，他们先后推出了曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、以及曲妥珠单抗抗体-药物偶联物。鉴于乳腺癌和胃/食管癌庞大的患者群体，曲妥珠和帕妥珠均成为重磅炸弹，其在 2017 年的销售额分别达到 7 亿瑞士法郎和 22 亿美元。随着曲妥珠单抗的美国专利在 2019 年到期，其生物类似物也陆续获批上市。
CTLA

CTLA-4 的全称是细胞毒性 T 细胞相关蛋白-4（Cytotoxic T lymphocyte associate protein-4），它是 T细胞表面表达的一类跨膜受体。CTLA-4 的表达参与免疫反应的负调节。因此，CTLA-4 抗体可以阻断免疫反应的负调节，使得免疫反应继续进行。CTLA-4 与 PD/L1 是不同的免疫检查点，同时阻断这两个靶点可以获得比单药更好的效果，目前多个双靶点药物在研。



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TIGIT

CD47

PI3Kδ

KRAS

DPP-4

适应症：二型糖尿病
SGLT2

适应症：II型糖尿病
GLP-1

适应症：II型糖尿病
治疗方法

蛋白酶抑制剂（Proteasome inhibitors）

蛋白酶是细胞内的清道夫，负责清除细胞内暂时没用的蛋白质。而抑制蛋白酶，是细胞被垃圾淹死，可杀死癌细胞，虽然对正常细胞也有影响，但癌细胞更无法忍受而先死亡。
干扰素(Interferon)

干扰素由人体骨髓或白细胞分泌的物质，可以清除癌细胞，用作多种癌症的辅助治疗。