2022肿瘤、肿瘤治疗发展、肿瘤免疫治疗科普

红尘已逝

【肿瘤是什么】
肿瘤是一种基因突变导致的细胞不可逆的细胞无限增长的疾病。一个正常的肝脏长到一定程度就不会再继续增长了，但是一个无限增长的肝脏就有可能把旁边的血管堵住，把周围的神经压迫到。



DNA是什么？基因是什么？
人体的DNA是含有了遗传信息的载体物质，总共由ATGC4个字母撰写的共30亿字的一本天书，所以当你打开这本天书的时候你看到的是“......ATGCAGGGCCCAAAACCC......”等诸如这样的天书，上面含有20000-30000个基因（在天书里面就是一个个有意义的段落），每一个基因都有些特定的功能，比如有些基因是来控制细胞的复制，有些负责细胞的生长等，其中目前发现的与肿瘤发生发展的基因有500-600个，俗称癌症基因，也叫原癌基因。
基因为什么突变？







人体细胞是一个最基本的生命单元，每个细胞都有一套完整的天书来指挥这个细胞的所有功能和行为，人体从一个受精卵单细胞发生发展到一个成年人，需要从1个细胞复制到40-60万亿个细胞，那么也就是要对最初的一部天书抄写40-60万亿次。很不幸，细胞在抄写天书的时候时不时的会出现错误，大概出现错误的概率为1/10^8。如果恰巧是某个基因的段落篇章里面出现了抄写错误，那么就会引起这个基因的突变，所幸的是大部分的突变是没有意义的突变，无伤大雅，不会伤害细胞对整个篇章的理解。但是一旦这个抄错出现在了刚才所说跟肿瘤发生发展有关的500-600个癌症基因之中，那么就会存在癌变的风险。

多少个基因突变会引发癌症？
不同的癌症种类差别比较大，有些肿瘤，比如BRCA1这个基因引起的乳腺癌，单一一个基因就可以引起乳腺癌85%发生的可能性，那么为什么这个基因有如此之大的威力？是因为这个基因本身的功能就像橡皮擦一样，专门负责改正抄错的突变基因，如果这个校正功能的基因本身出现错误了，那么抄错的概率就不再是1/10^8，而是大大高于这个概率。但大部分的肿瘤不是单基因突变，往往需要十几个乃至几十个基因的癌症突变才会达到细胞不可逆无限增长。比如肺癌一般突变十几个到三十几个癌症基因，黑色素瘤突变到90-100个癌症基因。
癌症和肿瘤的区别？
一般一个细胞不受控制的无限增长就会形成肿瘤，表现在外在上就是一个“包”，如果这个包的肿瘤细胞就长在一个地方，也不迁移，也不转到其他地方生长，那么我们往往称之为一个良性肿瘤，手术是完全可以切除且不会复发的。但是如果这个包里面的肿瘤细胞突破了生长的局部空间限制，就像一个大山里面的老虎，他如果只是局限生活在大山里面并不与外界的世界联通，其实是威胁不到其他人的生存的，但是如果这个老虎跑上了高速公路，可以自由行使到任何一个城市区域，并且在任何一个匝道都可以下高速在不同的城市为非作歹，且不断生殖繁衍小老虎，那么将对我们人的生存就产生威胁。所以当肿瘤细胞一旦驶入“血管”这个人体内循环系统的高速公路之后，转移到人体的各个器官，那么这也就叫做“恶性肿瘤”也叫“癌症”。



肿瘤的诱因？遗传还是后天
肿瘤的发生发展既有遗传又有后天的因素，只不过在不同的肿瘤发生发展里面遗传和后天的因素起到的比重不同而已，但对于致癌因素有一个共同的评判标准，是否加速基因的突变（包含加速细胞的损伤修复也可以间接导致由于细胞复制抄天书本身存在抄错的可能性导致的基因突变）。比如BRCA基因的遗传就是导致乳腺癌发生的遗传易感因素，乙肝病毒的携带会导致肝脏细胞的基因突变形成的肝癌，吃发霉的花生米，从而摄入携带的强烈致癌物质黄曲霉素会诱导肝癌的发生，在刚装修的房子里面有很多挥发的甲醛导致白血病的发生，吸烟带来的焦油、苯并芘蒽醌等未充分燃烧产生的化学致癌物质导致肺癌的高发，烧烤摊烤糊的肉类携带很高的致癌物质导致的胃癌等等。

【肿瘤治疗发展】
第一代-无差别的杀死快速增殖细胞的放化疗阶段
在最初的时候，人们对于癌症细胞的快速增殖作为特点来设计杀死癌症细胞
无论化疗还是放射治疗都是因为快速增殖的癌症细胞对于放疗或者化疗更加敏感，相比于其他非快速增殖的健康细胞更容易因为放疗化疗而死亡。但是，“快速增殖”的细胞并非只有癌症细胞，还有些健康的细胞也会快速增殖，比如骨髓里面的造血干细胞，头发根部的生发细胞，胃肠道粘膜的基底细胞等，所以往往通过放疗、化疗之后杀死的不仅仅是癌症细胞，还有这些健康细胞，也就出现了，放疗化疗之后的病人常出现“掉头发”，“容易发烧、细菌感染”，“饮食困难”等不良反应，是药三分毒，但是放疗和化疗都是用的最毒的药，往往在医药学专业领域还给他们个名字叫“细胞毒类药物”，也就可以想象这类药物对人体产生的副作用之大。评判任何药物或者治疗手段无非都有两个指标即“安全性”，“有效性”。放疗和化疗虽然能杀伤99%的肿瘤细胞，但是因为其剧烈的副作用，也就是安全性差，被无数科学家研究更进一步降低其毒副作用的药物和治疗方法。



第二代-针对于单个突变基因的靶向治疗阶段
靶向治疗是划时代的抗肿瘤治疗手段，不同于上一代放化疗以“快速增殖”作为打击对象，靶向治疗选择了“突变基因”作为标志来进行精准打击。这里不得不提靶向治疗的快速发展得益于人类对于DNA认知的加深，对于基因测序技术的飞速发展。2003年，人类基因组计划伴随着第一版的人类基因组被解码出来，这一步拥有30亿个字母的鸿篇巨制，耗资30亿美金（基本一个字母一美元），历时20年完成对人对于自身认知有了划时代的意义，第一个人的DNA全部数据展示在全世界面前(使用的测序方法是两次荣获诺贝尔奖的英国科学家桑格在1975年发明的桑格测序法)，就像当年的永乐大帝编撰永乐大典、乾隆皇帝编纂四库全书那样，这部"人类基因组计划"第一次将关于人的奥秘的天书展现在世人面前（由于人和人之间的差异，人和猴子的DNA差异都不到0.1%，所以测任何一个人的基因对于所有人都是有很大价值的）。人类对于基因的认知开始了新的一轮征程，对于这部天书的解读。30亿美金解读一个人的DNA成本显然不是所有人都可以承担的，随着2007-2009年基于“桑格测序法”改进的“下一代测序”也叫“高通量测序”，使得对于一个人的30亿字母天书的成本降到1000美元，使得大量的肿瘤病人的各种肿瘤的突变基因有了飞跃的发展，从而绘制出来现在的与人体肿瘤发生发展有关的500-600个基因（人类肿瘤基因组计划一共测定了成千上万肿瘤患者，现在应该更多）。一种疾病，只有当他的病因被揭示出来之后，对于疾病的治疗才会有阶梯式的发展，否则我们很大程度都还在原地打转（比如阿尔兹海默症），正式由于对于跟肿瘤发生发展相关的500-600个基因的测定，进而导致了对于肿瘤治疗的飞跃，从而研究出来了精准制导导弹“靶向药”的诞生，第一款抗肿瘤的靶向药大家都已经非常熟悉，就是《我不是药神》电影里面治疗慢性粒细胞白血病的“格列卫”（商品名），也称作“伊马替尼”（学名），由于药品产业各大药品公司对于各自产品的品牌化宣传，一般任何一种药品都有两个名称，商品名和学名，商品名是各个公司对于同一个“学名”给起的不同的名字，一般学名用于科学家交流使用，所以不同家的产品都用同一个名字，这个是不变的，而商品名是商家取的，更主要让消费者记住，一般为了鼓励人们做出创新工作，全球通用的“专利法”是为了奖励发明人发明创造而享有的20年的独占专享权，20年之后发明人的专利权过期，发明为全体人类共有，不再收取专利费。最初研发出来药物的厂家的药一般也称作“原研药”，“原厂药”，专利过期之后不同厂家仿制原厂药做出来的叫做“仿制药”。但是世界卫生组织和联合国以及世界贸易组织也做了例外，对于全球最不发达国家（相比于全球发达国家和发展中国家，还有一类国家叫最不发达国家）2033年之前不用保护药品的专利。



这里小结一下，不同的肿瘤突变的基因都是500-600个癌症基因的排列组合，即使对于同一种肿瘤的不同病人也可能是由于突变不同或者相同的基因引起的，不同的肿瘤瘤种也可以突变相同的基因。所以对于肿瘤病人来说，不是一味的看“我得了什么肿瘤，所以我吃什么药”更重要的是“我得了什么肿瘤，我突变了哪些基因，所以我吃什么药”。但是由于基因测序技术还尚未普及到所有的医院，很多肿瘤医生也对此不是完全熟悉，所以导致目前我国的肿瘤检验还主要停留在影像（看肿瘤大小），病理（看细胞形态）层面，而没有到基因（分子层面）。靶向治疗相比第一代放疗化疗的方法，最大的革新在于“不良反应”，因为靶向药选择性的抑制或杀伤带有“肿瘤基因突变”的肿瘤细胞，而对没有突变的快速复制的正常细胞没有影响，所以其不良反应下下降很多，甚至没有什么不良反应。到目前为止，人类总共发明了上百种靶向药，但是仍然有非常多的肿瘤基因尚未有靶向药与其对应。靶向药往往是只针对于单一一个突变基因，往往肿瘤的发生发展都不止一个基因，这样就会导致个问题，即如果靶向药对应的这个突变基因发生了进一步突变导致靶向药结合不上突变基因进而对其失效，那么肿瘤就会产生对于靶向药的耐受而继续发展。虽然我们对于肿瘤基因的进一步突变设计了二代，三代药等，但是仍然无法防止肿瘤基因的突变导致靶向药的耐受。



第三代-同时针对于多个基因的综合治疗阶段
针对于靶向药的问题，联合使用针对于不同的肿瘤基因的靶向药是一种策略，因为一个肿瘤针对于一个靶向药产生突变耐受是大概率事件，但是同时针对于多个基因产生耐受将是小概率事件。除了靶向药，人类这些年抗肿瘤治疗的新的一轮增长得益于肿瘤免疫治疗。在我们有生之年，如果可以看到肿瘤像高血压糖尿病那样成为一种慢性病，主要就是需要各种治疗手段的联合使用，使得肿瘤患者带瘤生存很长的时间，且生存质量不受治疗带来很大的下降。下面我将会新开一个篇幅讲一下肿瘤的免疫治疗，因为其治疗原理、方法、策略是和靶向药的思路完全不同，需要一些基础免疫学知识的铺垫。

【肿瘤免疫治疗】
什么是免疫？
免疫学是讲述人体和外界入侵的细菌病毒，自身的异常作斗争的战争史，免疫系统就相当于人体的警察部队识别“自我”和“非我”，在一定范围内缓冲、维护着我们自身的健康和稳态，防治外敌入侵的安保系统。但是免疫系统只能在一个范围内行使职能，过高和过低都不利于人体的稳态，过高的话，自身的免疫系统攻击自身就被称作自身免疫病。所以我一般比较反感那些所谓的广告和推销员在那为了推销自己的产品大谈“提高免疫力”，我真恨不得上去问下，“提高的哪种免疫力，提的过高了就得了自身免疫病了”。人体的免疫系统是个非常复杂的免疫系统。
免疫的分类？
根据是先天遗传下来还是后天获得的，免疫可以分为“先天免疫、也叫天然免疫”和“后天免疫、也叫获得性免疫”，比如母体直接传下来的可以直接吃掉细菌的巨噬细胞，树突状细胞就属于前者，比如必须通过疫苗接种激活的T，B细胞免疫记忆就属于后者。针对于抵抗的对象不同，免疫又可以分为“抗病毒免疫”“抗肿瘤免疫”不等。免疫系统是个缓冲系统，一个比较简单的例子是如果一个人的抵抗能力是一万个新冠病毒，如果一次性侵入了一千个病毒，有可能直接可以被人体的免疫系统干掉而不会形成新冠病毒的感染，但是如果一次性侵入了十万个病毒，可能人的免疫系统就被攻破了，这时候必须通过外界施加药物将病毒杀到免疫系统可以抵挡的了尺度就可以成功治疗。
什么是抗肿瘤免疫？
不同于靶向药、化疗放疗，都是药物直接对肿瘤细胞产生杀伤，肿瘤免疫治疗更多的时候是通过强化自身的免疫系统，从而通过自身的免疫系统杀伤肿瘤细胞，所以肿瘤免疫治疗对于肿瘤的杀伤是间接的杀伤。肿瘤和病毒其实都不是正常人体内携带的，都属于“非我”，所以都是我们免疫系统这个人民警察需要识别并且制服的敌人。但是如何识别敌人往往是警察所面临的第一问题。正如毛主席教导我们，谁是我们的敌人？谁是我们的朋友？这个问题是革命的首要问题。如果无法识别清楚哪些是肿瘤细胞，哪些是正常细胞，我们的免疫系统随意攻击就会产生自身免疫病，和放疗化疗又有什么区别呢？
如果说警察根据照片来判断敌人的话，那么我们的免疫系统判断肿瘤还是病毒主要是通过“抗原”这个来进行判断的，抗原就是警察判断是病毒或者肿瘤的照片。
那么（免疫系统）警察是怎么去巡视各个民宅（细胞）是否发生了癌变还是正常细胞没有发生癌变的？这时候每个细胞犹如一间间的民宅，有些民宅藏匿有犯罪分子（肿瘤基因突变），有些民宅没有藏匿全部都是正常基因，肿瘤基因也没有发生突变。在人体内的每个细胞，就像一座座的小房子，只是这个房子比较特殊，每个房子的门口装着闭路电视显示器，警察可以不通过破门而入，仅仅通过在门外面看闭路电视，跟着自己手上持有的照片（抗原）作对比，如果一旦发现室内有犯罪分子闯入（肿瘤基因突变），就直接破门而入将犯罪现场这个房子封锁，用自己专属的手铐（TCR）将犯罪分子绳之以法。因为犯罪分子的手腕的粗细不同，但平日里每个警察都配备一个规格的手铐比如S，M，L，XL等，这个手铐只允许警察拷住一种特定类型的手腕粗细和手铐匹配的犯罪分子，警察如果发现自己手里的手铐和犯罪分子的手腕不匹配，因为无法控制住犯罪分子，警察就先保全自己不与犯罪分子展开正面斗争。这里有个逻辑，犯罪分子的手腕粗细度有10^18这么个复杂度，警察的手铐也有10^18个规格，正常巡逻的时候，完全有可能出现手铐匹配不上的情况，毕竟是偌大一个小区，不是全部的警察在巡逻的时候都能够刚好碰上自己适合抓捕的那个犯罪分子。在这种情况下，就容易造成犯罪分子的流窜。那么我们该如何才能使得人体的免疫系统更加高效呢？我们一般有两种思路，一种思路是去整个警察部队的内网系统发布犯罪嫌疑人照片，找到确认能制服这个犯罪嫌疑人且手铐对口的警察；再一种思路就是给警察部队大部分人每人再配发一部手铐。在警察与犯罪分子的斗争过程中，不乏有些聪明的犯罪分子还演化出了腐化堕落警察的能力，比如犯罪分子可以给警察送各种酒精（PD-1等免疫负性调节因子，可以使得免疫系统功能下降）使得警察队伍烂醉如泥，给自己作案和逃窜留下可乘之机。
通过这么一个简单的比喻，我希望把一些晦涩的免疫学的概念用一些生活化的比喻来让大家更加理解肿瘤免疫治疗的概念。
照片：抗原，是基因的一个片段
犯罪分子：突变的肿瘤基因
犯罪分子的照片：肿瘤抗原也叫新生抗原，是肿瘤特有的基因片段，由于肿瘤往往同时有多个基因突变，所以也就有多个肿瘤的特有基因片段（肿瘤抗原、新生抗原），由于可以同时注射多个肿瘤的特有基因片段，所以可以同时激活抗多种肿瘤突变基因的抗肿瘤免疫，从而使得肿瘤进一步突变产生耐药是一件比较困难的事情。
闭路电视：MHC主要组织相容抗原，也叫HLA，因为每个人的MHC（或HLA）都不同，所以呈现出的影像也不同，所以一定要看清楚每个人的MHC是什么类型。这个MHC(或HLA）基因其实大家并不陌生，就是我们做器官移植时候所说的器官配型中配的那个基因的分型，它分为HLA I类分子和II类分子，I类分子表达在全体有核细胞，II类分子主要表达在抗原递呈细胞（如巨噬细胞，树突状细胞）
警察：免疫系统，在这里抗肿瘤免疫主要由T细胞完成
民宅：细胞
犯罪分子：肿瘤基因突变
手铐：T细胞受体（T Cell Receptor,TCR），一种T细胞受体非常精准地识别一种MHC抗原复合体
酒精：PD-1等免疫负性调节因子，可以使得免疫系统功能下降，所以打破酒精的PD-1疗法就可以使得免疫系统恢复战斗力甚至战斗力增强。但是因为这类疗法是普遍的提高免疫系统，从而使免疫系统处于比较亢奋的状态，所以常见的此类的不良反应是自身免疫病，就是免疫系统攻击自己的正常组织、细胞。
突变肿瘤基因片段（肿瘤抗原也叫新生抗原）本身可以作为一种疫苗增强人体特异的抗肿瘤免疫（可以是mRNA，可以是蛋白，也可以是多肽）
MHC是需要检测每个人监测肿瘤抗原曝光能力的闭路电视，不同人即使都发生了入室盗窃等违法犯罪事件，由于每个人的闭路电视的尺寸，清晰度，覆盖率不同而导致不同人的展示能力本身不同
TCR每个警察（T细胞）所特有的识别并制服违法犯罪的能力的手铐，他们可以被犯罪分子照片（突变的肿瘤基因片段）所激活。
在这里，突变肿瘤基因片段可以作为肿瘤疫苗预防或者治疗肿瘤的发生，TCR-T（武装了特定手铐的警察）可以作为肿瘤的治疗手段。但在采取手段之前，我们必须首先获得关于犯罪分子的信息，一是犯罪分子照片（通过肿瘤突变基因测序），二是闭路电视型号和影像资料（通过MHC测序），三是自身警察部队名册（通过免疫系统TCR测序）。
所以作为一个肿瘤患者一般如果采用肿瘤的免疫治疗一般要有以下几个步骤

• 检测个人的免疫监控基因MHC(HLA)
  
• 检测个人的肿瘤突变基因
  
• 通过大数据预测每个患者个性化的肿瘤突变抗原
  
• 合成肿瘤突变抗原（多肽和mRNA是最常见的两种形式）给患者接种
  
• 预测肿瘤突变抗原可以结合的TCR，从而开发个性化的TCRT（下一代的T细胞疗法，相比CAR-T而言）
  

<hr/>后面我再附上几个我认为讲述肿瘤免疫治疗比较清楚的英文视频，中文版的请大家关注专栏，会持续更新。

PD-1发现者诺贝儿奖本庶佑
https://www.zhihu.com/video/1478782479687888896

肿瘤新生抗原上市公司Gritstone
https://www.zhihu.com/video/1478782919656972288

肿瘤免疫以及肿瘤免疫治疗科普
https://www.zhihu.com/video/1478783218865979392

哈佛医学院Dana Farber癌症中心
https://www.zhihu.com/video/1478752881456795648
2019 STAT115 Lect21.2 Neoantigen Presentation.mp4
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Andrew Allen- Gritstone Oncology on Cancer Neoantigen Vaccines.mp4
56.1M
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Cancer Revealed How the Immune System Sees and Destroys Tumors- with Jeffrey Weber.mp4
251.2M
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Decoding cancer immunology Hunting hidden tumours.mp4
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Decoding cancer immunology Hunting hidden tumours.mp4
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Developing Personalized Cancer Neoantigen Vaccines.mp4
80.8M
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Immune System Innate and Adaptive Immunity Explained.mp4
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Immunology wars Monoclonal antibodies.mp4
32.1M
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Immunotherapy Boosting the immune system to fight cancer.mp4
68.7M
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IMMUNOTHERAPY The Path to a Cancer Cure -For Clinicians-.mp4
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JCI-s Conversations with Giants in Medicine James Allison.mp4
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Nature Cancer Immunotherapy - medical animation.mp4
60.2M
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宗介喜欢炖鱼

诗和远方[赞同]

泰鹏注塑朱雪峰

建议把闭路电视啥的都换成专业名词 你一比喻反而听不懂了 能刷到这篇文章的一般都有点免疫学基础[捂脸]

落小森

感谢

马小东

您好，请问您2019年发表过一个评论说免疫细胞存储目前属于三无状态并不是推荐。现在这个观点是否有所改变呢

胶带

没有